Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com características físico-químicas, organolépticas, farmacocinéticas, farmacológicas e toxicológicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicação clínica (HAN & AMIDON, 2000; ZHENG, 1999).
Os pró-fármacos são fármacos em sua forma inativa ou substancialmente menos ativas que quando administrados, sofrerão uma biotransformação in vivo, passando a produzir metabólitos ativos. Estes podem melhorar a absorção ou a ação. Exemplo: Pivampicilina (pró-farmaco) versus ampicilina (fármaco).
Vários outros termos, tais como fármaco latente, derivados biorreversíveis, conjugados fármaco-transportador biolábil ou congêneres, foram utilizados como sinonímia para pró-fármaco. Este foi posteriormente padronizado e definido como derivado química e farmacologicamente inativo da molécula matriz, que requer transformação no organismo para liberar o fármaco ativo.
Devido à menor polaridade, a pivampicilina é mais facilmente absorvida no intestino. É posteriormente convertida em ampicilina, no sangue, pela enzima esterase.
Para otimizar as características físico-químicas de um fármaco pode-se derivar certos grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis, mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da molécula. Tal estratégia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais como álcoois são convertidos em ésteres os quais podem ser rapidamente hidrolisados in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999).
O processo existente para a superação dos problemas anteriormente referidos e para a busca de novos compostos químicos terapêuticos é a latenciação de fármacos, onde o termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999).
História
O termo pró-fármaco ou pró-agente foi utilizado primeiramente por Albert, em 1958, para descrever compostos que necessitavam de biotransformação prévia para promover efeito farmacológico.
A latenciação de fármacos foi proposta, em 1959, por Harper, e consiste, basicamente, na transformação do fármaco em forma de transporte inativo, que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Entretanto, somente em meados da década de 1970, quando pesquisadores começaram a localizar os alvos dos fármacos no organismo e compreender a farmacocinética dos mesmos, é que o processo de latenciação tomou direção mais definida (Chung, Ferreira, 1999; Han, Amidon, 2000).
Em 1958, Adrien Albert definiu pró-fármacos como qualquer composto que sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos (Friis, Bundgaard, 1996; Chung, Ferreira, 1999; Wermuth, 2003; Ettmayer et al., 2004). Definição expandida considera um pró-fármaco como um fármaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, que é convertido por um ataque químico ou enzimático ou de ambos no fármaco matriz no organismo, antes ou após alcançar seu local de ação.
Wermuth, em 1984, classificou as formas latentes em pró-fármacos, subdivididos em pró- fármacos clássicos, bioprecursores, mistos e fármacos dirigidos. A principal característica que diferencia essas duas categorias é a forma de transporte.
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O fármaco latente é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajudá-lo.
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Limitação do uso de pró-fármacos
Número considerável de barreiras pode limitar a utilização clínica do fármaco. Estas limitações estão relacionadas às fases farmacocinética e farmacêutica.
Os principais problemas relacionados à fase farmacocinética são:
- Absorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, tais como células da mucosa gastrintestinal;
- Biodisponibilidade sistêmica incompleta do fármaco devido ao metabolismo pré-sistêmico;
- Absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, quando são desejáveis longos períodos de ação;
- Toxicidade relacionada à irritação local ou à distribuição em outros tecidos.
É na fase farmacêutica que se observam os principais problemas farmacotécnicos, tais como falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissolução, passo determinante na ação do fármaco e estreitamente ligado à biodisponibilidade. Outros problemas identificados consistem em falta de estabilidade das formulações e propriedades organolépticas indesejáveis das mesmas.
Problemas dessas duas fases podem ser, convenientemente, solucionados com o emprego da latenciação, ainda que esse não seja o único meio de se conseguir o aprimoramento da ação dos fármacos.
Fonte
- http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-93322005000200004
- http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40421999000100014
