Doença de Wilson

Distúrbios do Metabolismo do Cobre (CID E83.0)

A doença de Wilson (DW), também denominada degeneração hepatolenticular, é uma doença genética, com manifestações clínicas consequentes a um defeito no metabolismo do cobre. 

Descrita pela primeira vez em 1912 pelo neurologista inglês Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson, caracteriza-se por ter uma herança autossômica recessiva. O gene envolvido é o ATP7B, situado no braço longo do cromossomo 13 e está contido em uma área do DNA de aproximadamente 80 kb, contém 22 éxons transcritos em um RNA mensageiro de aproximadamente 7,8 Kb que tem alta expressão no fígado. Existem diversos tipos de mutações neste gene que podem causar a DW.

O gene ATP7B fornece instruções para a produção de uma proteína chamada ATPase 2 transportadora de cobre. Esta proteína é parte da família ATPase do tipo P, um grupo de proteínas que transportam metais para dentro e fora das células usando energia armazenada na molécula adenosina trifosfato (ATP). ATPase 2 transportadora de cobre é encontrada principalmente no fígado, com menores quantidades nos rins e no cérebro. Ele desempenha um papel no transporte de cobre do fígado para outras partes do corpo. O cobre é uma parte importante de certas enzimas que mantêm as funções celulares normais. O transporte de cobre ATPase 2 também é importante para a remoção do excesso de cobre do corpo.

A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diárias necessárias. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencial para a manutenção da homeostase deste metal. Aparentemente o produto do gene ATP7B está presente no sistema de Golgi e é fundamental para o transporte de cobre através das membranas das organelas intracelulares. Ausência ou função diminuída do ATP7B reduz a excreção hepática de cobre e causa acúmulo do metal na DW, causando cirrose hepática e alterações degenerativas dos gânglios da base.

A ceruloplasmina é uma glicoproteína de fase aguda sintetizada no fígado e contém 6 átomos de cobre por molécula. Cerca de 95% do cobre plasmático está ligado à ceruloplasmina, que é a principal proteína carregadora desse metal. Função: ferroxidase (ferroso → férrico). O defeito no transporte intracelular acarreta diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante desta glicoproteína nos pacientes com DW está reduzido. Quando a capacidade de acúmulo de cobre no fígado é excedida ou quando há dano hepatocelular, ocorre liberação de cobre na circulação, elevando-se o nível de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina. Este cobre circulante deposita-se em tecidos extra-hepáticos. Um dos principais locais de deposição é o cérebro, causando dano neuronal e sendo responsável pelas manifestações neurológicas e psiquiátricas da DW.

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas devem-se, principalmente, ao acometimento hepático e do sistema nervoso central, sendo extremamente variáveis. Sem tratamento, a doença evolui para insuficiência hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte. Os sintomas geralmente começam entre os 12 e os 23 anos de idade.

O anel de Kayser-Fleisher (K-F) é uma manifestação oftalmológica mais comum da DW em que o cobre é depositado na circunferência da íris do olho humano. Os anéis pigmentados na córnea foram descritos primeiramente por Kayser, em 1902, em paciente com o suposto diagnóstico de esclerose múltipla. Os anéis de K-F são alterações pigmentadas localizadas na membrana de Descemet, principalmente na região perilímbica na córnea. De coloração marrom-dourada, marrom-esverdeada, amarelo-esverdeada, amarelo-dourada ou bronze. Dividem-se os anéis de K-F em quatro estágios conforme o grau de acometimento corneano: 0 - sem anel corneano identificável; 

1 - anel no pólo superior apenas; 

2 - anéis nos pólos superiores e inferiores; 

3 - anel por toda a circunferência da córnea.

Diagnóstico

Os sintomas hepáticos podem já estar presentes na primeira década de vida, enquanto as manifestações neurológicas têm início geralmente após os 10 anos de idade. Do ponto de vista bioquímico, a doença caracteriza-se por acúmulo de cobre no fígado, nível plasmático de cobre baixo, inferior a 70 ng/dL, e níveis plasmáticos de ceruloplasmina também diminuídos, menores que 20 mg/dL. Convém ressaltar que essa proteína é normal em 5% dos portadores da doença de Wilson.

Têm sido descritos vários métodos para a determinação da atividade cobre-oxidase do soro: determinações espectrofotométrica, enzímica, imunoquímica, pela oxidação da p-fenilenodiamina e determinação gasométrica, pela oxidação da benzidina e leitura espectrofotométrica.

Tratamento

A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos. O tratamento medicamentoso e transplante hepático são as opções terapêuticas. Com a terapia adequada o desenvolvimento da doença pode ser interrompido e muitas vezes os sintomas podem ser revertidos.

Medicamentoso: Normalmente o tratamento é iniciado com os quelantes, associados ou não aos sais de zinco, para a remoção do excesso de cobre depositado. Os quelantes agem removendo e destoxificando o cobre intra e extracelular. Os sais de zinco diminuem a absorção intestinal de cobre. Alguns autores recomendam que, após a remoção deste excesso pelos quelantes, os sais de zinco poderiam ser utilizados em monoterapia para prevenir o reacúmulo do metal. Contudo, esta conduta não é uniforme, pois há relatos na literatura de casos de piora neurológica e de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento causadas pela interrupção dos quelantes. 

• D-penicilamina: (distribuída no Brasil pela Merck Sharp & Dohme, com o nome de CUPRIMINER). Fármaco de Primeira linha. Dr. John Walshe foi o primeiro que descreveu o uso de penicilamina na doença de Wilson, em 1956. Ele tinha descoberto o composto na urina de pacientes (incluindo dele próprio) que tinham tomado penicilina, e experimentalmente confirmou que aumento da excreção urinária de cobre por quelação. É a forma mais importante de quelação do cobre, com aumento da excreção urinária. Dose: 20mg/kg/d. Duas a quatro doses diárias são administradas, com dose total variando de 1-2 g/dia. Plaquetopenia e leucopenia são complicações importantes, ocorrendo também anemia aplástica e agranulocitose. Toxidade renal (proteinúria e hematúria) é reversível. Em algumas situações, mesmo após a suspensão da droga, ocorre progressão para síndrome nefrótica e glomerulonefrite membranosa. Em caso de piora dos sintomas neurológicos, o tratamento consiste na redução da dose da medicação. Pode ser necessária a troca da medicação por outro agente quelante ou sais de zinco, todavia as manifestações neurológicas nem sempre regridem. A medicação é segura durante a gravidez. O uso de penicilamina e o diagnóstico precoce, modificaram radicalmente o prognóstico da moléstia. Seu uso continuado possibilita regressão e acentuada melhora das alterações hepáticas, neurológicas e psiquiátricas. 
• Trientine (trietilenotetramina): do mesmo laboratório, nome comercial= SYPRINER, ainda não disponível no Brasil. Fármaco de Segunda linha. É uma alternativa bem razoável para os pacientes com reações colaterais importantes à D-penicilamina. Também aumenta a excreção urinária, porém é menos potente. É efetivo por via oral, com dose máxima de 2 g por dia para adultos e 1,5 g para crianças, divididas em duas a quatro tomadas, em jejum. Infelizmente, pacientes que apresentam reações adversas à D-penicilamina, como formas graves de lúpus e lesões renais, podem também ser suscetíveis ao trientine.
• Tetratiomolibdato: ainda não foi incorporado à prática clínica. 
• Acetato ou Sulfato de Zinco: Fármaco de Terceira linha. Age bloqueando a absorção de cobre pelo trato intestinal. Sua maior vantagem é a ausência de efeitos colaterais. O zinco induz a síntese de metalotioneína (proteína carreadora de metais que oferece sítios de ligação para o cobre livre). Acredita-se que a diminuição da absorção do cobre deva-se à indução da metalotioneína intestinal, que se ligaria ao cobre absorvido na mucosa intestinal. Em conseqüência à descamação da mucosa intestinal, o cobre seria eliminado nas fezes. Poderia também ocorrer indução de uma metalotioneína hepática, que transformaria o cobre tissular em não-tóxico. Os sais de zinco devem ser reservados para tratamento de manutenção, após o paciente ter sido eficazmente tratado com quelantes de cobre. Há quem o considere indicado no tratamento inicial de pacientes assintomáticos e de mulheres grávidas. A dose de sulfato de zinco é de cerca de 200 mg, três vezes ao dia (75-300 mg/dia do zinco elemento), 30-60 minutos antes das refeições. A administração com o estômago vazio justifica-se porque muitas substâncias presentes na dieta previnem a eficácia da medicação. O efeito colateral mais comumente observado com o uso do sal sulfato é a irritação gástrica, que pode ser contornada com sua substituição pelo sal acetato, que é melhor tolerado e deve ser empregado também em três doses diárias de 170 mg cada.

Dieta: com baixa quantidade de cobre, principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos com quantidade mais elevada de cobre são: frutos do mar, chocolate, amêndoas, café, feijão, fígado, cogumelos e soja. Contudo, a dieta isoladamente não é suficiente para o tratamento. 

Transplante: deve ser reservado para pacientes com doença hepática terminal ou fulminante. 

Aproximadamente 1 em 30.000 indivíduos é homozigoto para a doença; os heterozigotos não a desenvolvem, não necessitando, portanto, ser tratados.

Questões de concurso

(MB 2013). 41: O uso indiscriminado de medicamentos é uma das causas de insuficiência hepática aguda. Qual das opções abaixo apresenta dados compatíveis com a doença de Wilson?
(A) Alta atividade de fosfatase ácida e ceruloplasmina aumentada.

(B) Ausência de anemia hemolítica e alta atividade de fosfatase alcalina.

(C) Ceruloplasmina sérica diminuída e níveis urinários de cobre aumentados.

(D) Insuficiência renal e cobre plasmático marcadamente diminuído.

(E) Ferro plasmático diminuído e alta atividade de fosfatase
alcalina.  

(MB 2016). 34: Segundo Henry (2012), no metabolismo normal o cobre é incorporado pelo fígado à ceruloplasmina que, em seguida, é secretada no plasma. Em qual das patologias abaixo o metabolismo do cobre está desregulado?
(A) Doença de Dubin-Johnson.

(B) Doença de Wilson.

(C) Doença de Crohn.

(D) Doença de Gilbert.

(E) Doença de Paget.  

Prefeitura de Cascavel - PR 2016. A doença de Wilson é uma das causas de cirrose. Qual dos exames laboratoriais a seguir ajudará na elucidação etiológica do quadro de cirrose?
a) HBsAg.
b) Perfil lipídico.
c) Proteinograma sérico.
d) Dosagem sérica de cobre.

e) Dosagem sérica de insulina.

Fonte

• http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-doenca-de-wilson-livro-2013.pdf 
• http://www.scielo.br/pdf/anp/v63n1/23622.pdf 
• http://www.scielo.br/pdf/anp/v22n4/03.pdf 
• https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ATP7B 
• https://www.laboratoriobehring.com.br/pdfs/?id=303 
• https://periodicos.ufsm.br/revistasaude/article/viewFile/6396/3874 
• http://www.hepcentro.com.br/wilson.htm
• http://www.saudedireta.com.br/docsupload/1332008798Doenca%20Wilson.pdf

Rape Drugs ou Boa Noite Cinderela

“Rape Drugs” é o termo usado para designar certo número de drogas que tem como característica comum, o fato de deixarem indefesas as pessoas que as utilizam. São geralmente inodoras, incolores e sem sabor, facilmente adicionadas a uma bebida, sem o conhecimento da vítima. Há pelo menos três tipos de rape drugs : GHB, Flunitrazepan e Quetamina. Têm sido utilizadas também para ajudar na prática de outros crimes, como roubo. 

O Termo “Boa Noite Cinderela” tem origem no uso dessas drogas para dopar vítimas em potencial de assalto ou abuso. Essas drogas também são bastante difundidas entre jovens frequentadores de festas “raves”. 

As principais substâncias encontradas no Brasil são: 

• Benzodiazepínicos: flunitrazepam (Rohypnol®). 

• GHB ou ecstasy líquido. 

• Quetamina: special K, kit kat 

1. Flunitrazepam 

Produto do grupo dos benzodiazepínicos fluorados, o flunitrazepan, conhecido no comércio sob o nome Rohypnol®. Sua comercialização está autorizada em muitos países, inclusive europeus, como regulador dos distúrbios do sono, mas é proibido na América do Norte. Ele é usado como “rape drug”. 

Toxicocinética 

• Após a administração oral, puro ou misturado em bebidas sua absorção é quase total. Ele tem um início de ação rápido, em 30 min, com pico plasmático em 2 horas. Só 10% a 15% são metabolizados durante sua primeira passagem pelo fígado, resultando numa biodisponibilidade de 85%, mas o produto é quase totalmente transformado antes de sua excreção (2% eliminado pela urina sob forma intacta). 
• Os principais metabólitos ativos são 7-amino-flunitrazepam e o N-dimetil-flunitrazepam e ambos são eliminados pelos rins após glicuroconjugação. 
• A meia-vida de eliminação do metabólito ativo N-dimetil-flunitrazepam é de 23 a 33 horas. 
• Da dose administrada por via endovenosa, 50% são eliminados entre 16 e 35 h. 
• Potencialização pelo álcool e outros depressores do sistema nervoso central. 

Quadro clínico e toxidade 

• Seu mecanismo de ação se deve à sua alta capacidade de fixar-se em sítios específicos do sistema nervoso central (receptor GABA - benzodiazepínico), facilitando e potencializando o efeito inibitório mediado pelo ácido gama-aminobutírico (GABA). Sua afinidade guarda estreita relação com sua potência neurodepressora. 
• A dose terapêutica para adultos é de 0,5 a 1 mg; e, em casos excepcionais, pode ser elevada a 2 mg. Em idosos, administra-se 0,5 mg e, em circunstâncias especiais, a dose pode ser elevada para 1 mg. 
• Há relato de óbito em adulto, com uma ingesta de 28 mg. 
• A dose tóxica estimada em crianças é de 0,015 a 0,030mg/kg. 
• Em doses elevadas, o flunitrazepam causa amnésia anterógrada severa (perda da memória recente secundária ao efeito da droga), desorientação, confusão, perda de consciência, hipotensão, perda do controle muscular, depressão respiratória e, mais raramente, coma e morte. 

Diagnóstico 

• Ele se baseia na anamnese detalhada e no exame físico. 
• O diagnóstico laboratorial se faz por busca de benzodiazepínico em cromatografia em camada delgada, que constitui um teste rápido. 

Tratamento 

• Como acontece com muitos produtos tóxicos, o tratamento é sintomático e requer medidas de suporte. 
• Caso raro, os benzodiazepínicos têm um antídoto específico que é o flumazenil (Lanexat®), comercializado em ampolas de 5 mL com 0,5 mg (0,1 mg/mL) de produto ativo. 
• As doses são, para crianças - 0,01 mg/kg, a cada 30 segundos, até haver recuperação da consciência ou até atingir um total de 1 mg e, para adultos, 0,3 mg, a cada 30 segundos, com um máximo de 5 mg. 
• A dose de manutençãoé de 0,2 a 1 mg/h em infusão contínua. 

2. Quetamina 

• A quetamina é um derivado da fenciclidina (PCP), criada em 1962 para ser usada como anestésico dissociativo para uso humano (cirurgias rápidas) e, principalmente, veterinário. Começou a ter funções recreativas nos anos 70 devido a seus efeitos alucinógenos. Atualmente está integrada no contexto de festas rave e como “rape drug”. Ela é encontrada sob a forma de pó branco, líquido ou tablete, podendo ser consumida por via oral, inalada ou venosa. 

Sinonímia: Hidrocloridrato de Quetamina: Special K, Vitamina K, Kit Kat, Super cid, Ketalar®, Ketaset®.

Mecanismo de ação 

• Antagonista não competitivo do receptor glutamatergico N-Metil-D-Aspartato (NMDA).
• Induz anestesia sem depressão respiratória. 
• Inibe recaptação de noradrenalina, dopamina, serotonina. 
• Atua nos receptores colinérgicos do SNC (bloqueio neuro-muscular) e nos receptores opióides (Analgesia).

Farmacocinética 

• Início de ação: EV- de 30 a 40 segundos, IM - de 3 a 8 minutos, inalada – de 5 a 15 minutos e oral – de 5 a 30 minutos.
• Duração da ação: Os efeitos primários da quetamina duram aproximadamente entre 30 a 45 minutos quando injetada, 45 a 60 minutos quando inalada, e entre 1 e 2 horas quando ingerida oralmente.
• A metabolização se dá por via citocromo P-450 gerando metabólitos ativos.
• A excreção se dá por via renal como metabólitos conjugados.
• Meia-vida de 2 h, efeitos agudos por +/- 3h. 

Quadro clínico e toxidade 

• Dose anestésica: 2 a 10 mg/kg.
• As doses recreacionais variam de 30 a 300 mg. A dosagem para a quetamina inalada varia amplamente de 15 a 200 mg. Quando administrada IM, a dosagem varia geralmente entre 25 e125 mg. O uso oral normalmente demanda maior quantidade, entre 75 a 300 mg.
• A dose letal mínima não está bem estabelecida. Há relatos de óbitos com doses de 900 a 1000 mg. 
• Baixas doses à Dissociação: alucinações, ilusões, desrealização, despersonalização, desaceleração do tempo, estado onírico, percepções extracorporais, atenção, aprendizagem e memória ficam prejudicados. 
• Doses maiores: vômitos, distúrbios da fala, amnésia, taquicardia, hipertensão, midríase, agitação, delirium, intensa dissociação (K-hole, K-Land), experiências “near-death”, hipotermia, Distúrbios visuais e flash-backs. 
• Em casos mais graves, depressão respiratória, apnéia, convulsões, rabdomiólise. 

Diagnóstico 

• Anamnese e exame físico
• Toxicológico: CCD positivo para PCP (Fenciclidina). 

Tratamento 

• Medidas de descontaminação G.I. quando indicado.
• Tratamento sintomático e suporte ventilatório se necessários. 

EXTRAÍDO DE: 

• http://ltc-ead.nutes.ufrj.br/toxicologia/mVIII.assa.htm

Antídotos e Antagonistas

Os antídotos e antagonistas específicos são substâncias químicas que, por diferentes formas e por mecanismos antagônicos, reduzem ou revertem os efeitos nocivos dos agentes tóxicos. Quanto ao tipo de ação que desempenham, podem ser classificados em antídotos e antagonistas que: TIPO DE AÇÃO ANTÍDOTOS/ANTAGONISTAS Impedem a formação de metabólitos tóxicos  N-Acetilcisteína nas intoxicações por paracetamol  Etanol ou fomepizol nas intoxicações por metanol e etilenoglicol Ligam-se ao agente tóxico formando complexos menos tóxicos e de fácil excreção renal (quelação)  deferoxamina para ferro;  D-Penicilamina para o cobre; e  EDTA cálcico para o chumbo; Adsorvem o agente tóxico impedindo sua absorção carvão ativado para a drogas adsorvíveis;  terra de Füller para o herbicida paraquate;  amido para o iodo; Exercem ação competitiva sobre o sítio alvo naloxona nas intoxicações por opióides;  flumazenil nas intoxicações por benzodiazepínicos;  atropina e acetilcolina nas intoxicações por anticolinesterásicos;  propranolol nas intoxicações por beta-adrenérgicos (salbutamol, terbutalina); oxigênio nas intoxicações por monóxido de carbono; Atuam corrigindo distúrbios funcionais ou dano celular produzido pelo agente tóxico  pralidoxima na recuperação da inibição da enzima acetilcolinesterase inibida por organofosforados;  biperideno para a correção dos distúrbios extrapiramidais induzidos por drogas como metoclopramida e fenotiazínicos;  gluconato de cálcio para correção da hipocalcemia produzida por fluoretos; dantrolene no controle da hipertermia maligna; Atuam por mecanismos imunológicos  soros antipeçonhentos usados nos acidentes ofídicos, aracnídicos, escorpiônicos e por Lonomia;  fragmentos Fab antidigoxina. Essas substâncias têm importante função no tratamento das intoxicações. Possuem a ação mais específica, mais eficaz e, muitas vezes, mais rápida dentre todas as substâncias ou métodos com utilidade terapêutica em Toxicologia Clínica. Podem reduzir significativamente a morbidade e a mortalidade em certas intoxicações, mas, não são disponíveis para a maioria dos agentes tóxicos e, segundo estimativas, são utilizados em apenas 1% dos casos. As indicações para o uso de antídotos e antagonistas devem seguir os seguintes critérios: Especificidade de ação frente ao agente tóxico; Condições clínicas que justifiquem o seu uso (intoxicações graves ou com prognóstico de severidade); Concentrações sanguíneas do toxicante em níveis potencialmente tóxicos ou letais (por determinação analítica ou por estimativa através da dose ingerida); Os benefícios terapêuticos superem os riscos, uma vez que os antídotos também possuem toxicidade intrínseca; Ausência de contraindicações. Os antídotos e antagonistas podem ser agrupados em duas categorias: Grupo I - Antídotos e antagonistas indicados precocemente Algumas intoxicações exigem o emprego imediato de determinados agentes específicos e, alguns deles, possuem papel preponderante na fase de reanimação do paciente, sendo denominados de antídotos ou antagonistas reanimadores. Essas substâncias, juntamente com outros medicamentos habituais (adrenalina, bicarbonato, lidocaína, glicose, etc), devem compor as caixas de primeiros socorros utilizadas em emergências médicas. A seguir são descritos alguns exemplos: • Atropina – inibe a ação da acetilcolina por competição nos receptores muscarínicos. Sua administração está indicada nas intoxicações por anticolinesterásicos (agrotóxicos organofosforados e carbamatos) e diante de manifestações muscarínicas: miose, turvação visual, sudorese, hipersecreção brônquica, bradicardia (ou taquicardia), hiperperistaltismo e, eventualmente, diarréia. Esta sintomatologia, em geral, precede os sinais de comprometimento muscular (paresias, paralisias, fasciculações) e, nos casos graves, estupor e coma. As doses recomendadas são 1-4 mg/dose, EV, em adultos e, 0,01-0,05 mg/Kg/dose, EV, em crianças. Pode-se repetir a cada 15-30 minutos até que o paciente apresente sinais de atropinização: ressecamento de secreções e de mucosas e aumento da freqüência cardíaca (superior a 120 bpm). Alcançados esses parâmetros, deve-se ajustar a dose para manutenção desses efeitos. Seu uso deve ser suspenso gradualmente, sendo restituído se reaparecerem os sinais colinérgicos muscarínicos. A atropina também está indicada em casos de bloqueio de condução nas intoxicações por digitálicos, betabloqueadores e antagonistas de cálcio. O parâmetro clínico para sua indicação é freqüência cardíaca inferior a 40 bpm. devendo ser administrada com cautela em pacientes idosos ou portadores de cardiopatia isquêmica e arritmias prévias. • Flumazenil – trata-se de um inibidor competitivo altamente específico dos receptores dos benzodiazepínicos no SNC e, portanto, capaz de reverter o coma induzido por esses compostos. Como já mencionado, é útil não apenas na etapa de diagnóstico (por sua especificidade de ação), mas também como substância reanimadora. A administração rotineira a pacientes comatosos, com suspeita de intoxicação benzodiazepínica, pode precipitar convulsões e piorar a evolução clínica de pacientes intoxicados. Seu emprego é formalmente contra-indicado em pacientes em uso crônico de benzodiazepínicos ou que apresentam convulsões (mesmo febris) ou mioclonias e naqueles em que há confirmação ou suspeita de coingestão de outras drogas que possuem baixo limiar para convulsão (antidepressivos tricíclicos, lítio, cocaína, isoniazida, inibidores da MAO, etc.). Nesses casos, recomenda-se a realização de eletrocardiograma antes da administração de flumazenil para verificar possíveis anormalidades usualmente encontradas nas intoxicações por antidepressivos tricíclicos, como taquicardia sinusal e prolongamento do intervalo QRS. A dose para adultos, por via EV, é de 0,2-0,3mg, durante 30 segundos e, repetindo-se a cada minuto, até se obter o nível de consciência desejado, até um total de 3 mg. Em crianças, recomenda-se o uso de 0,01mg/Kg, repetindo-se minuto a minuto, até dose máxima de 1mg. O flumazenil tem curta duração de ação, variando de 20 a 40 minutos. • Naloxona – é um antagonista de ação competitiva nos receptores opiódes (mu, kappa e delta) no SNC e, portanto, reverte a parada respiratória e o coma induzido por heroína, codeína, morfina e outros opiáceos sintéticos (meperidina, metadona, paregórico, difenoxilato, fentanil, propoxifeno, etc.). Este antagonista não previne o desenvolvimento de edema pulmonar não cardiogênico que pode ocorrer nessas intoxicações. Assim como o flumazenil, tem dupla utilidade: diagnóstica e terapia reanimadora. Sua ação é rápida e pode ser fundamental no diagnóstico diferencial do coma, evitando exames desnecessários (punção lombar, tomografia de crânio) ou mesmo procedimentos invasivos (intubação endotraqueal). Apesar de seu efeito específico e altamente eficaz, nem sempre deverá substituir as medidas de reanimação (intubação, ventilação, oxigênio) em casos de parada respiratória. Para crianças, a dose inicial recomendada, por via EV, é de 0,01mg/Kg e, crianças maiores, utiliza-se uma dose mínima de 2 mg, podendo ser repetida após 3 minutos, até o máximo de 10mg. Em adultos, emprega-se 0,4 a 2mg e, se necessário, repete-se em intervalos de 2-3 minutos, até a dose total de 10mg. Se após o uso dessa dosagem, não houver resposta, o diagnóstico de intoxicações por opióide deve ser revisto. No Brasil, não se justifica a administração rotineira de naloxone a todo paciente comatoso, a menos que exista história ou evidência clínica de intoxicação opiácea. • Oxigênio – a oxigenioterapia é de uso habitual e inespecífico nas intoxicações que cursam com hipoxemia devido à hipoventilação (agentes depressores do SNC) ou por outras causas (broncoaspiração, edema pulmonar, etc.). Além dessa ação inespecífica, o oxigênio age como um antagonista na intoxicação por monóxido de carbono (CO). A ligação do CO à hemoglobina forma carboxihemoglobina e diminui a proporção de oxihemoglobina originando hipóxia celular (sem hipoxemia) por déficit de transporte de oxigênio às células. Nesses casos, o oxigênio competirá com o CO pela ligação à hemoglobina e deve ser administrado na máxima concentração possível. A precocidade na aplicação da oxigenioterapia (removendo o paciente da fonte de exposição) é de extrema importância para se evitar lesões por anóxia. O oxigênio também é empregado em outras intoxicações que provocam hipóxia tecidual (metemoglobinemias, cianeto e gás sulfídrico). • Nitrito de amila, nitrito de sódio 3% e tiossulfato de sódio 25% - essas três substâncias são utilizadas nas intoxicações por cianeto e compõem o “Kit cianeto”. Assim que for confirmada a intoxicação por cianeto e tomadas as medidas iniciais e de descontaminação, inicia-se imediatamente a administração dos antídotos específicos, na seguinte ordem: 1º nitrito de amila (por inalação), 2º nitrito de sódio (por via EV) e 3º tiossulfato de sódio (EV). Os nitritos oxidam a hemoglobina formando metemoglobina que se liga ao cianeto livre. Essas substâncias também aumentam a destoxificação endotelial do cianeto por produção de vasodilatação. As doses recomendadas são: 1º- Nitrito de amila: é uma substância muito volátil e deve ter suas ampolas quebradas de forma a possibilitar a inalação pelo paciente enquanto o acesso venoso e as outras drogas são providenciadas. Produz um nível de metemoglobina de 5%. 2º- Nitrito de Sódio 3%: em adultos devem ser administrados 300 mg (10mL da solução) EV em 3-5 minutos. Em crianças, a dose deve ser adaptada segundo a concentração de hemoglobina. A administração EV de uma única dose produz um nível de metemoglobina de 20-30%. A oxidação da hemoglobina para metemoglobina ocorre em 30 minutos. Se não houver resposta, pode ser administrada metade da dose inicial. 3º- Tiosulfato de Sódio 25%: é um doador de enxofre que promove a conversão do cianeto em tiocianato (menos tóxico) pela ação da enzima sulfurtransferase (rodanase). Pode ser administrado sozinho ou em combinação com nitritos. Em adultos são administrados 50ml da solução EV também de forma lenta; para crianças a dose é de 1,65ml/kg da mesma solução, também EV e de forma lenta. A administração de vasopressores pode ser necessária uma vez que os nitritos podem causar hipotensão por vasodilatação. • Fomepizol (4-metilpirazol)- é um potente inibidor da desidrogenase alcoólica, a primeira enzima responsável pela biotransformação do etanol e de outros álcoois. Este medicamento previne a formação de metabólitos altamente tóxicos, formaldeído e ácido fórmico nas intoxicações por metanol, e glicoaldeído e os ácidos glicólico e oxálico, nas intoxicações por etilenoglicol. Este procedimento prolonga os tempos de meia vida desses álcoois, sendo indicada hemodiálise. O tratamento tradicional dessas intoxicações consistia na administração de altas doses de etanol para se obter concentração sérica em torno de 100mg/dL (níveis de embriaguez). Como o etanol também é dialisável, há necessidade de aumentar a dose para manter os níveis de inibição emzimática. Embora mais dispendioso, o uso de fomepizol deve substituir o uso do etanol, particularmente, nos casos que envolvem crianças pequenas, em pacientes que ingeriram dissulfiram ou portadores de pancreatite e, também, quando não se dispõe de suporte laboratorial para uma rápida determinação dos níveis sangüíneos do etanol (para monitoramento do tratamento). Além disso, o etanol possui maior risco de efeitos adversos, como hipoglicemia. Para o fomepizol, a dose de ataque é de 15 mg/Kg, seguida de 4 doses de 10 mg/Kg a cada 12 horas e, depois, 15 mg/Kg a cada 12 horas , sempre por via EV, em infusão de 30 minutos, até que os níveis séricos de metanol e etilinoglicol estejam abaixo de 20mg/dL. Grupo II - Antídotos e antagonistas indicados após avaliação Embora a precocidade no uso seja fator condicionante de eficácia, a utilização de antídotos e antagonistas específicos não deve ser a primeira medida adotada diante de um paciente intoxicado. Muitas vezes, os possíveis benefícios podem ser menores que o risco da intoxicação. Portanto, a necessidade do seu emprego deve ser considerada através da avaliação adequada da ingestão de doses tóxicas ou através da interpretação do nível sérico do toxicante. A seguir são detalhados alguns exemplos: • N-Acetilcisteína (NAC) - é um agente mucolítico que tem sido usado com sucesso para prevenir hepatotoxicidade nas intoxicações por paracetamol. Este composto pode substituir o glutation hepático (como doador de grupos sulfidrilas -SH), ligando-se rapidamente ao metabólito intermediário e altamente eletrofílico, a N-Acetil-p-Benzoquinona-Imina, ou aumentado sua redução a paracetamol. Apresenta maior eficácia quando administrado dentro de 8-10 horas após a ingestão. Entretanto, são propostos outros mecanismos para diminuir a extensão do dano hepático como, por exemplo, modificação na produção de citocinas, seqüestro de radicais livres ou de oxigênio, mesmo quando administrado após 24 horas. Assim, o papel da NAC como um precursor de glutation e antioxidante tem sido a base de investigação para seu uso nas intoxicações causadas por agentes que se ligam a grupos sulfidrilas ou que apresentam mecanismo de toxicidade associado à produção de radicais livres ou estresse oxidativo. A necessidade do emprego deste antídoto deve ser considerada nos casos de ingestão de 140-150mg/Kg de paracetamol ou, se a concentração sérica, obtida após 4-24 horas após a ingestão, estiver em níveis que apresentem risco de lesão hepática, de acordo com o nomograma de Rumack-Matthew. Pode ser usado empiricamente, se a quantidade ingerida for desconhecida ou se a concentração sérica não for disponível. • Azul de metileno – é indicado no tratamento das metemoglobinemias tóxicas, principalmente, nas intoxicações por nitritos, anilinas e derivados, compostos fenólicos (naftalina) e sulfonas (dapsona), entre outros. O azul de metileno é reduzido, pela enzima metemoglobina redutase e NADPH, a azul de leucometileno e este, por sua vez, reduz a metemoglobina a hemoglobina. A enzima G6PD (glicose -6-fosfato desidrogenase) é essencial para a geração de NADPH e, portanto, essencial para o funcionamento do azul de metileno como antídoto. Seu uso está indicado em pacientes com sintomas de hipóxia celular (dispnéia, confusão mental ou dor torácica) ou quando os níveis de metemoglobinemia excedem 30%. O efeito deste antídoto é relativamente breve e, em casos de intoxicação por substâncias que possuem meias-vida de eliminação prolongadas (ex.: a meia-vida da dapsona em dose terapêutica é de 30 horas e, em overdose chega a 77 horas), é freqüente a recorrência de metemoglobinemia, sendo eventualmente necessária a aplicação de doses adicionais do antídoto. • Deferoxamina – é um agente quelante específico para o ferro. Liga-se ao ferro livre e compete pelo ferro da ferritina e hemossiderina. Não afeta o ferro localizado na transferrina, hemoglobina e citocromos, O complexo ferro-deferoxamina formado é hidrossolúvel e excretado pelos rins tornando a urina de cor vinho rosé. Reações in vitrodemonstraram que 100mg de deferoxamina é capaz de quelar 8,5mg de ferro elementar. Seu uso é indicado para níveis séricos de ferro superiores a 450mcg/dL ou na presença de sinais clínicos de importantes (acidose metabólica, choque, gastroenterite grave ou evidências de drágeas radiopacas no trato gastrintestinal). • Pralidoxima (Contrathion®) – trata-se de um antídoto que reverte a inibição da enzima acetilcolinesterase reativando a enzima fosforilada e protegendo-a de inibição posterior. Sua ação é mais evidente sobre os efeitos nicotínicos revertendo as fasciculações e fraqueza de músculos esqueléticos. Sobre os efeitos muscarínicos tem menor eficácia do que os agentes antimuscarínicos (atropina e glicopirrolato) com os quais este antídoto é invariavelmente administrado. Está indicado apenas nas intoxicações por organofosforados (embora existam resultados clínicos positivos para inseticidas carbamatos que possuem atividade nicotínica). Deve ser empregado nos casos classificados como moderados ou graves que já apresentam sinais nicotínicos ou depressão do SNC. • Octreotida – é um polipeptídio sintético análogo à somatostatina que suprime a liberação pancreática de insulina através de ligação ao receptor de somatostatina, com bloqueio do canal de cálcio. É, portanto, uma substância útil no manejo de intoxicações causadas por fármacos que induzem a secreção endógena de insulina como as sulfoniluréias (as mais utilizadas são gliburida, glipizida e clorpropamida) e outros hipoglicemiantes orais e também na intoxicação hipoglicêmica causada por quinino. A indicação de octeotrida deve ser considerada quando não há resposta ao uso de glicose (após a infusão de 1g/Kg) ou à ingestão de alimentos calóricos. Por ser um polipeptídio, é disponível apenas para administração parenteral (subcutânea ou intravenosa). • Vitamina K (fitomenadiona) – é um co-fator essencial para a síntese hepática dos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Em doses adequadas, a vitamina K reverte os efeitos inibitórios dost derivados cumarínicos e indandiônicos na síntese desses fatores. Somente a síntese de novos fatores é afetada e, assim, os efeitos anticoagulantes são retardados até que os fatores circulantes sejam degradados. Em geral, não se observam efeitos até 2-3 dias devido à meia-vida prolongada dos fatores IX e X (24-60 horas). Sua administração só é indicada quando houver prolongamento do tempo de protrombina (TP) e/ou sangramento ativo. Não é indicada para tratamento empírico nas ingestões de anticoagulantes, pois a maioria dos casos não requer tratamento. Observações importantes: 1- a farmacocinética do agente tóxico e do antídoto ou antagonista deve ser considerada porque pode haver recorrência da síndrome tóxica se o antídoto for eliminado mais rapidamente que o toxicante, particularmente, nos casos em que o mecanismo de interação ocorre por competição no sítio-alvo ou por inibição da conversão em metabólitos tóxicos. Portanto, em certas situações pode ser necessária a aplicação de várias doses do antídoto ou antagonista ou administrá-lo por infusão contínua. 2- apesar de serem essenciais no tratamento de certos agentes tóxicos, o seu uso não exclui a necessidade de terapia de suporte continuada e, em alguns casos, eliminação extracorpórea. EXTRAÍDO DE: Toxicologia aplicada - http://ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mIV.adm.htm

Lista de substâncias e métodos proibidos - Antidopagem

É chamado de Doping, o uso de qualquer droga ou medicamento que possa aumentar o desempenho dos atletas durante uma competição. O uso de medicamentos por alguns atletas, além de trazerem riscos a saúde, é antiético, pois nesse caso, não há igualdade de condições entre os atletas.

Existe uma lista contendo todas as substâncias e métodos proibidos. Essa lista é um Padrão Internacional obrigatório que é parte do Programa Mundial Antidopagem. A Lista é atualizada anualmente após um extenso processo de consulta mediado pela AMA. Os critérios de inclusão ou exclusão são três:

• O potencial ou efetivo ganho de desempenho esportivo;
• O real ou potencial risco à saúde do Atleta; e,
• As que violem o espírito do esporte com definição no próprio código.

A Lista de substâncias e métodos proibidos está distribuída da seguinte maneira:

• Substâncias e métodos proibidos em todos os momentos (dentro e fora de competição) em conformidade com o artigo 4.2.2 do código mundial antidopagem, todas as substâncias proibidas são consideradas como “substâncias especificadas” exceto as substâncias nas classes s1, s2, s4.4, s4.5, s6.a, e métodos proibidos m1, m2 e m3

• Substâncias e métodos proibidos em competição as seguintes categorias são proibidas em competição, para além das incluídas nas categorias s0 a s5 e m1 a m3, descritas anteriormente:

• Substâncias proibidas em alguns esportes em particular.

E dividida para fins processuais de sanção-base em ESPECIFICADAS, com potencial de redução de sanção pela ingestão inadvertida não intencional ou NÃO ESPECIFICADAS. Vide Código.

As substâncias ESPECIFICADAS não são necessariamente menos nocivas à saúde ou de menor potencial de violação a ponto de aliviar a responsabilidade objetiva do atleta por tudo o que ingere e é encontrado em seu organismo. (Strict Liability) 

Segue o link do drive:

Lista de substâncias e métodos proibidos (2021)

FONTE:

Lista de Substâncias e Métodos Proibidos — Português (Brasil) (www.gov.br)

Beladona e o voo das bruxas

A Atropa belladonna (beladona) é a principal fonte de extração de atropina (hiosciamina) e escopolamina (hioscina). São utilizadas as folhas e as flores para obtenção dos alcalóides tropânicos, que são derivados da ornitina e contém em suas moléculas o anel tropânico formado a partir do anel pirrolidínico com acetoacetato. São encontrados principalmente nas plantas das famílias Solanaceae e Erythroxylaceae.

Os alcalóides extraídos da belladona possuem atividade anticolinérgica, ou seja, são antagonistas dos receptores da acetilcolina.

A Atropina foi isolada pela primeira vez em 1831 da espécie Atropa belladona pelo químico alemão Mein, entretanto a espécie já era conhecida por suas propriedades terapêuticas entre os romanos, egípcios e gregos.

O nome dado ao gênero Atropa vem de Atropos, uma das três parcas da mitologia grega, a inflexível, aquela a quem cabia cortar a corda ou o fio da vida. As outras duas eram Cloto, a tecelã, que tecia o fio da vida de todos os homens, do nascimento à morte e Laquesis, a partilhadora, que determinava o tamanho do fio, estabelecendo a qualidade de vida que cabia a cada um, inclusive a de seu pai Zeus. Estas três divindades eram responsáveis pelo destino das pessoas. O nome Atropa faz jus aos efeitos letais da ingestão de quantidades moderadas desta planta.

A denominação belladona (belas mulheres) origina-se da prática comum entre as mulheres italianas da Idade Média que pingavam nos olhos o sumo espremido das bagas pretas da planta para provocar a dilatação das pupilas. Ter pupilas dilatadas e brilhosas era sinônimo de beleza, daí o nome. Na mitologia grega, as mênades "com seus olhos de fogo" se entregavam aos adoradores do deus Dionísio (Baco na mitologia Romana), nas orgias, para depois despedaçá-los e comê-los. É provável que ao vinho dos bacanais fosse adicionado sumo de beladona.

O VOO DAS BRUXAS

As bruxas e os charlatões na Europa, usavam a belladona, e outros alcalóides tropânicos como a escopolamina e a hiosciamina, para profecias, adivinhações e envenenamentos. Preparavam um unguento que, supostamente, as faziam voar. Este unguento, conhecido como "fórmula de voo", era passado em certas partes do corpo, principalmente nas mais peludas, e esfregado sobre o cabo de uma vassoura, que era colocada entre as pernas pelas "bruxas" como se fosse um instrumento de voo. Em contato com a mucosa vaginal e anal o unguento era absorvido mais rapidamente pelo organismo. 

INTOXICAÇÃO POR ATROPINA

A atropina é extremamente tóxicas e o seu consumo pode causar:

• Inibição das secreções salivares, lacrimais, bronquiais e das glândulas sudoríparas. 
• Garganta extremamente seca e, mesmo em doses reduzidas, causa secura da boca e da pele.
• Dilatação da pupila
• Paralisação do olho durante o relaxamento do músculo ciliar .
• Relaxamento do músculo liso dos brônquios (broncodilatação), vesícula biliar e bexiga.
• Obstipação e retenção urinária.
• Afeta o SNC, causando irritação moderada, em doses baixas. 
• Em doses elevadas, causa agitação, alucinações (efeitos psicoativos), taquicardia, visão turva e desorientação.
• Perda de equilíbrio
• Delírios e Sensação de voar
• Sensação de sufocar
• Rubor facial
• Voz arrastada
• Amnésia durante a intoxicação
• Profundo sono

Seu uso é contra-indicado em:

• Taquicardia
• Fibrilação atrial
• Glaucoma
• Constipação
• Hiperplasia prostática

Em caso de Superdosagem:

• Lavagem gástrica
• Administração de suspensão de carvão ativo
• Para reverter os sintomas antimuscarínicos severos administrar fisiostigmina (anticolinesterásicos) lentamente por via intravenosa não ultrapassando 1 mg por minuto. 
• Respiração artificial com oxigênio, se for necessária para a depressão respiratória
• Hidratação adequada
• Tratamento sintomático

Referências

• http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422009000900047&script=sci_arttext 
• http://38.media.tumblr.com/tumblr_mbp3ozEpXY1qbb4hwo1_500.gif 
• http://guiadoestudante.abril.com.br/imagem/quimica_funcoesorganicas_questao5_atropina_simulado9.gif
• http://resumosonline.com/2015/02/alcaloides-tropanicos/
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Atropina
• http://www.shoppingdocampo.com.br/sulfato-de-atropina-a-1-ucb-10ml-p539

Dedaleira: um glicosídeo cardíaco

A dedaleira pode ser cultivada como medicinal, por conter digitalina, e também como ornamental. O problema de utilizar a dedaleira em ornamentação é que ela é extremamente cardiotóxica, podendo causar paralisia e até morte súbita.

A digitoxina tem 90 a 100% de absorção gastrointestinal e forma complexos com as proteínas plasmáticas.

DROGAS RICAS EM CARDIOTÔNICOS

Sinonímia Científica: Digitalis purpurea L.
Sinonímia vulgar: Dedaleira, Abeloura, Digital, Digitalina, Erva-albiloura, Erva-dedal
Propriedades: cardiotônica (inotrópico +)
Partes Utilizadas: folhas, flores
Princípio ativo: digitalina, digitoxina e digitonina.
Indicações/Uso: Ornamentação, insuficiência cardíaca, arritmia

Sinonímia Científica: Digitalis lanata
Sinonímia vulgar: Dedaleira, digital lanosa
Propriedades: cardiotônica (inotrópico +)
Partes Utilizadas: folhas, flores
Princípio ativo: digitalina, digitoxina e digitonina.

Indicações/Uso: Ornamentação, insuficiência cardíaca, arritmia

Digoxina

A digitoxina (lanata e purpúrea) é indicada para diversos eventos cardíacos, tais como:

• Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática, associada a disfunção sistólica ventricular esquerda;
• Controlo da frequência ventricular em pacientes com fibrilação ou flutter auricular. Atualmente, é o fármaco menos potente e com início de ação mais lento no tratamento desta patologia;
• Diminuição do ritmo cardíaco quando a taquicardia é causada por ICC;
• Prevenção e tratamento de taquicardias supraventriculares paroxísticas – taquicardia auricular paroxística, fibrilação/flutter auricular paroxística.

MECANISMO DE AÇÃO:

Os glicosídeos cardíacos, grupo onde se insere a digitoxina, têm como mecanismo de ação a inibição da bomba Na+/K+ ATPase, o que provoca o aumento de Na+ intracelular, a ativação do trocador Na+/Ca2+ e consequentemente uma elevação do Ca2+ intracelular (e, consequentemente, a ativação do complexo actina/miosina que leva a contração), por troca com o Na+. São glicosídeos que exercem um grande efeito sobre o músculo cardíaco. Tem efeito específico sobre a contração miocárdica e na condução atrioventricular.

A sobrecarga de cálcio pode provocar cardiotoxicidade, como a diminuição do potencial de membrana e contrações ventriculares prematuras, entre outros efeitos.

Uma vez que aumenta o Ca2+ celular, a digitoxina tem efeito inotrópico positivo mas ao retardar a condução AV apresenta um efeito cronotrópico negativo. A digoxina é perigosa por ter baixo índice terapêutico.

As partes açúcar e aglicona são fundamentais para a atividade biológica. É possível que a parte açúcar seja responsável pela ligação do glicosídeo ao músculo cardíaco e a porção aglicona exerça o efeito sobre o músculo cardíaco após a ligação. O anel lactona é essencial para a ação farmacológica. 

É empregado na ICC, tendo ação inotrópica + (força de contração). São caracterizados por serem compostos extremamente tóxicos, com índice terapêutico muito tóxico, cuja estrutura química básica foi identificada como sendo composta por açúcar (posição 3), esteroide e anel lactônico (posição 17).

As agliconas dos glicosídeos cardíacos são esteroides cuja cadeia lateral contém um anel lactona insaturado, seja uma γ-lactona de 6 membros (cardenolídeo: α e β insaturado) ou uma δ-lactona de 6 membros (bufadienolídeo: α, β, γ e δ insaturados).

Características fundamentais:

·         Anel lactônico C17B

·         Encadeamento  X=C-C=C

·         C/D cis (mesmo plano)

Características que favorecem:

·         Junção do anel: A/B cis e B/C trans

·         Cadeia osídica C3B

Características que desfavorecem:

·         Junção do anel: A/B trans

·         Esterificação da cadeia osídica

 

INTOXICAÇÃO:

Os principais sinais de intoxicação por Digitalis purpurea podem ser descritos como dor abdominal, tontura, dispnéia, alterações rítmicas cardíacas, náuseas, ataxia, convulsões, hipotensão, choque, colapso e morte.

Como qualquer intoxicação, a intoxicação com digitálicos é uma situação perigosa, tanto mais perigosa quanto mais estiver comprometido o equilíbrio hidreletrolítico. Deve evitar-se o uso de aminas simpaticomiméticas e a administração de cálcio.

O tratamento a ser realizado é o suporte, ou de sintomas.

Primeiramente, deve-se recorrer a uma lavagem gástrica, hidratação com recurso a fluidos via IV, oxigenação e, entre outras coisas, na descontinuação do fármaco. 

Pode-se recorrer a fenitoína, bloqueadores beta, lidocaína, atropina e um anticorpo específico antidigitoxina (Fab). Utiliza-se a fenitoína e os bloqueadores beta no tratamento de extrassístoles e taquicardias, a lidocaína pode ser usada em situações de taquicardia ventricular e a atropina em casos de bloqueios auriculoventriculares.

Fonte:

• https://sites.google.com/site/toxidigitoxina2012/home
• http://www.jardineiro.net/plantas/dedaleira-digitalis-purpurea.html
• http://www.plantamed.com.br/plantaservas/especies/Digitalis_purpurea.htm