Os
antídotos e antagonistas específicos são substâncias químicas que, por
diferentes formas e por mecanismos antagônicos, reduzem ou revertem os
efeitos nocivos dos agentes tóxicos.
Quanto
ao tipo de ação que
desempenham, podem ser classificados em antídotos e antagonistas que:
TIPO DE
AÇÃO
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ANTÍDOTOS/ANTAGONISTAS
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Impedem a formação de metabólitos tóxicos
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- N-Acetilcisteína nas intoxicações por
paracetamol
- Etanol ou fomepizol nas intoxicações por
metanol e etilenoglicol
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Ligam-se ao agente tóxico formando complexos
menos tóxicos e de fácil excreção renal (quelação)
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- deferoxamina para ferro;
- D-Penicilamina para o cobre; e
- EDTA cálcico para o chumbo;
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Adsorvem o agente tóxico impedindo sua absorção
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- carvão ativado para a drogas
adsorvíveis;
- terra de Füller para o herbicida
paraquate;
- amido para o iodo;
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Exercem ação competitiva sobre o sítio alvo
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- naloxona nas intoxicações por
opióides;
- flumazenil nas intoxicações por
benzodiazepínicos;
- atropina e acetilcolina nas intoxicações por
anticolinesterásicos;
- propranolol nas intoxicações por
beta-adrenérgicos (salbutamol, terbutalina);
- oxigênio nas intoxicações por monóxido de
carbono;
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Atuam corrigindo distúrbios funcionais ou dano
celular produzido pelo agente tóxico
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- pralidoxima na recuperação da inibição da
enzima acetilcolinesterase inibida por organofosforados;
- biperideno para a correção dos distúrbios
extrapiramidais induzidos por drogas como metoclopramida e
fenotiazínicos;
- gluconato de cálcio para correção da
hipocalcemia produzida por fluoretos;
- dantrolene no controle da hipertermia maligna;
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Atuam por mecanismos imunológicos
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- soros antipeçonhentos usados nos acidentes
ofídicos, aracnídicos, escorpiônicos e por Lonomia;
- fragmentos Fab antidigoxina.
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Essas
substâncias têm importante função no tratamento das intoxicações. Possuem a ação
mais específica, mais eficaz e, muitas vezes, mais rápida dentre todas as
substâncias ou métodos com utilidade terapêutica em Toxicologia Clínica.
Podem reduzir significativamente a morbidade e a mortalidade em certas
intoxicações, mas, não são disponíveis para a maioria dos agentes tóxicos e,
segundo estimativas, são utilizados em apenas 1% dos casos.
As indicações para o uso de antídotos e antagonistas devem seguir os
seguintes critérios:
- Especificidade de ação frente ao agente tóxico;
- Condições clínicas que justifiquem o seu uso (intoxicações graves ou com prognóstico de severidade);
- Concentrações sanguíneas do toxicante em níveis potencialmente tóxicos ou letais (por determinação analítica ou por estimativa através da dose ingerida);
- Os benefícios terapêuticos superem os riscos, uma vez que os antídotos também possuem toxicidade intrínseca;
- Ausência de contraindicações.
Os antídotos e antagonistas podem ser agrupados em duas categorias:
Grupo I - Antídotos e antagonistas indicados precocemente
Algumas
intoxicações exigem o emprego imediato de determinados agentes específicos e,
alguns deles, possuem papel preponderante na fase de reanimação do paciente,
sendo denominados de antídotos ou antagonistas reanimadores. Essas
substâncias, juntamente com outros medicamentos habituais (adrenalina,
bicarbonato, lidocaína, glicose, etc), devem compor as caixas de primeiros
socorros utilizadas em emergências médicas. A seguir são descritos alguns exemplos:
• Atropina –
inibe a ação da acetilcolina por competição nos receptores muscarínicos. Sua
administração está indicada nas intoxicações por anticolinesterásicos
(agrotóxicos organofosforados e carbamatos) e diante de manifestações
muscarínicas: miose, turvação visual, sudorese, hipersecreção brônquica,
bradicardia (ou taquicardia), hiperperistaltismo e, eventualmente, diarréia.
Esta sintomatologia, em geral, precede os sinais de comprometimento muscular
(paresias, paralisias, fasciculações) e, nos casos graves, estupor e coma. As
doses recomendadas são 1-4 mg/dose, EV, em adultos e, 0,01-0,05 mg/Kg/dose,
EV, em crianças. Pode-se repetir a cada 15-30 minutos até que o paciente
apresente sinais de atropinização: ressecamento de secreções e de mucosas e
aumento da freqüência cardíaca (superior a 120 bpm). Alcançados esses
parâmetros, deve-se ajustar a dose para manutenção desses efeitos. Seu uso
deve ser suspenso gradualmente, sendo restituído se reaparecerem os sinais
colinérgicos muscarínicos.
A
atropina também está indicada em casos de bloqueio de condução nas
intoxicações por digitálicos, betabloqueadores e antagonistas de cálcio. O
parâmetro clínico para sua indicação é freqüência cardíaca inferior a 40 bpm.
devendo ser administrada com cautela em pacientes idosos ou portadores de
cardiopatia isquêmica e arritmias prévias.
• Flumazenil –
trata-se de um inibidor competitivo altamente específico dos receptores dos
benzodiazepínicos no SNC e, portanto, capaz de reverter o coma induzido por
esses compostos. Como já mencionado, é útil não apenas na etapa de
diagnóstico (por sua especificidade de ação), mas também como substância
reanimadora. A administração rotineira a pacientes comatosos, com suspeita de
intoxicação benzodiazepínica, pode precipitar convulsões e piorar a evolução
clínica de pacientes intoxicados. Seu emprego é formalmente contra-indicado
em pacientes em uso crônico de benzodiazepínicos ou que apresentam convulsões
(mesmo febris) ou mioclonias e naqueles em que há confirmação ou suspeita de
coingestão de outras drogas que possuem baixo limiar para convulsão
(antidepressivos tricíclicos, lítio, cocaína, isoniazida, inibidores da MAO,
etc.). Nesses casos, recomenda-se a realização de eletrocardiograma antes da
administração de flumazenil para verificar possíveis anormalidades usualmente
encontradas nas intoxicações por antidepressivos tricíclicos, como
taquicardia sinusal e prolongamento do intervalo QRS. A dose para adultos,
por via EV, é de 0,2-0,3mg, durante 30 segundos e, repetindo-se a cada
minuto, até se obter o nível de consciência desejado, até um total de 3 mg.
Em crianças, recomenda-se o uso de 0,01mg/Kg, repetindo-se minuto a minuto,
até dose máxima de 1mg. O flumazenil tem curta duração de ação, variando de
20 a 40 minutos.
• Naloxona –
é um antagonista de ação competitiva nos receptores opiódes (mu, kappa e
delta) no SNC e, portanto, reverte a parada respiratória e o coma induzido
por heroína, codeína, morfina e outros opiáceos sintéticos (meperidina,
metadona, paregórico, difenoxilato, fentanil, propoxifeno, etc.). Este
antagonista não previne o desenvolvimento de edema pulmonar não cardiogênico
que pode ocorrer nessas intoxicações. Assim como o flumazenil, tem dupla
utilidade: diagnóstica e terapia reanimadora. Sua ação é rápida e pode ser
fundamental no diagnóstico diferencial do coma, evitando exames
desnecessários (punção lombar, tomografia de crânio) ou mesmo procedimentos
invasivos (intubação endotraqueal). Apesar de seu efeito específico e
altamente eficaz, nem sempre deverá substituir as medidas de reanimação
(intubação, ventilação, oxigênio) em casos de parada respiratória. Para
crianças, a dose inicial recomendada, por via EV, é de 0,01mg/Kg e, crianças
maiores, utiliza-se uma dose mínima de 2 mg, podendo ser repetida após 3
minutos, até o máximo de 10mg. Em adultos, emprega-se 0,4 a 2mg e, se
necessário, repete-se em intervalos de 2-3 minutos, até a dose total de 10mg.
Se após o uso dessa dosagem, não houver resposta, o diagnóstico de
intoxicações por opióide deve ser revisto. No Brasil, não se justifica a
administração rotineira de naloxone a todo paciente comatoso, a menos que
exista história ou evidência clínica de intoxicação opiácea.
• Oxigênio –
a oxigenioterapia é de uso habitual e inespecífico nas intoxicações que
cursam com hipoxemia devido à hipoventilação (agentes depressores do SNC) ou
por outras causas (broncoaspiração, edema pulmonar, etc.). Além dessa ação
inespecífica, o oxigênio age como um antagonista na intoxicação por monóxido
de carbono (CO). A ligação do CO à hemoglobina forma carboxihemoglobina e
diminui a proporção de oxihemoglobina originando hipóxia celular (sem
hipoxemia) por déficit de transporte de oxigênio às células. Nesses casos, o
oxigênio competirá com o CO pela ligação à hemoglobina e deve ser
administrado na máxima concentração possível. A precocidade na aplicação da
oxigenioterapia (removendo o paciente da fonte de exposição) é de extrema
importância para se evitar lesões por anóxia. O oxigênio também é empregado
em outras intoxicações que provocam hipóxia tecidual (metemoglobinemias,
cianeto e gás sulfídrico).
• Nitrito de amila, nitrito de sódio 3% e tiossulfato de sódio 25% - essas três substâncias
são utilizadas nas intoxicações por cianeto e compõem o “Kit cianeto”. Assim
que for confirmada a intoxicação por cianeto e tomadas as medidas iniciais e
de descontaminação, inicia-se imediatamente a administração dos antídotos
específicos, na seguinte ordem: 1º nitrito de amila (por inalação), 2º
nitrito de sódio (por via EV) e 3º tiossulfato de sódio (EV). Os nitritos
oxidam a hemoglobina formando metemoglobina que se liga ao cianeto livre.
Essas substâncias também aumentam a destoxificação endotelial do cianeto por
produção de vasodilatação. As doses recomendadas são:
1º- Nitrito de amila: é uma substância muito volátil e deve ter
suas ampolas quebradas de forma a possibilitar a inalação pelo paciente
enquanto o acesso venoso e as outras drogas são providenciadas. Produz um
nível de metemoglobina de 5%.
2º- Nitrito de Sódio 3%: em adultos devem ser administrados 300 mg
(10mL da solução) EV em 3-5 minutos. Em crianças, a dose deve ser adaptada
segundo a concentração de hemoglobina. A administração EV de uma única dose
produz um nível de metemoglobina de 20-30%. A oxidação da hemoglobina para
metemoglobina ocorre em 30 minutos. Se não houver resposta, pode ser
administrada metade da dose inicial.
3º-
Tiosulfato de Sódio 25%: é um doador de enxofre que promove a conversão do cianeto em
tiocianato (menos tóxico) pela ação da enzima sulfurtransferase (rodanase).
Pode ser administrado sozinho ou em combinação com nitritos. Em adultos são
administrados 50ml da solução EV também de forma lenta; para crianças a dose
é de 1,65ml/kg da mesma solução, também EV e de forma lenta.
A
administração de vasopressores pode ser necessária uma vez que os nitritos
podem causar hipotensão por vasodilatação.
• Fomepizol (4-metilpirazol)- é um potente inibidor da desidrogenase
alcoólica, a primeira enzima responsável pela biotransformação do etanol e de
outros álcoois. Este medicamento previne a formação de metabólitos altamente
tóxicos, formaldeído e ácido fórmico nas intoxicações por metanol, e
glicoaldeído e os ácidos glicólico e oxálico, nas intoxicações por
etilenoglicol. Este procedimento prolonga os tempos de meia vida desses álcoois,
sendo indicada hemodiálise. O tratamento tradicional dessas intoxicações
consistia na administração de altas doses de etanol para se obter
concentração sérica em torno de 100mg/dL (níveis de embriaguez). Como o
etanol também é dialisável, há necessidade de aumentar a dose para manter os
níveis de inibição emzimática. Embora mais dispendioso, o uso de fomepizol
deve substituir o uso do etanol, particularmente, nos casos que envolvem
crianças pequenas, em pacientes que ingeriram dissulfiram ou portadores de
pancreatite e, também, quando não se dispõe de suporte laboratorial para uma
rápida determinação dos níveis sangüíneos do etanol (para monitoramento do
tratamento). Além disso, o etanol possui maior risco de efeitos adversos,
como hipoglicemia. Para o fomepizol, a dose de ataque é de 15 mg/Kg, seguida
de 4 doses de 10 mg/Kg a cada 12 horas e, depois, 15 mg/Kg a cada 12 horas ,
sempre por via EV, em infusão de 30 minutos, até que os níveis séricos de
metanol e etilinoglicol estejam abaixo de 20mg/dL.
Grupo II - Antídotos e antagonistas indicados após avaliação
Embora a precocidade no uso seja fator condicionante de eficácia, a utilização de antídotos e antagonistas específicos não deve ser a primeira medida adotada diante de um paciente intoxicado. Muitas vezes, os possíveis benefícios podem ser menores que o risco da intoxicação. Portanto, a necessidade do seu emprego deve ser considerada através da avaliação adequada da ingestão de doses tóxicas ou através da interpretação do nível sérico do toxicante.
A
seguir são detalhados alguns exemplos:
• N-Acetilcisteína
(NAC) - é um agente mucolítico que tem sido usado com sucesso para
prevenir hepatotoxicidade nas intoxicações por paracetamol. Este composto
pode substituir o glutation hepático (como doador de grupos sulfidrilas -SH),
ligando-se rapidamente ao metabólito intermediário e altamente eletrofílico,
a N-Acetil-p-Benzoquinona-Imina, ou aumentado sua redução a paracetamol.
Apresenta maior eficácia quando administrado dentro de 8-10 horas após a
ingestão. Entretanto, são propostos outros mecanismos para diminuir a
extensão do dano hepático como, por exemplo, modificação na produção de
citocinas, seqüestro de radicais livres ou de oxigênio, mesmo quando
administrado após 24 horas. Assim, o papel da NAC como um precursor de
glutation e antioxidante tem sido a base de investigação para seu uso nas
intoxicações causadas por agentes que se ligam a grupos sulfidrilas ou que
apresentam mecanismo de toxicidade associado à produção de radicais livres ou
estresse oxidativo. A necessidade do emprego deste antídoto deve ser considerada
nos casos de ingestão de 140-150mg/Kg de paracetamol ou, se a concentração
sérica, obtida após 4-24 horas após a ingestão, estiver em níveis que
apresentem risco de lesão hepática, de acordo com o nomograma de
Rumack-Matthew. Pode ser usado empiricamente, se a quantidade ingerida for
desconhecida ou se a concentração sérica não for disponível.
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• Azul de metileno – é indicado no tratamento das metemoglobinemias
tóxicas, principalmente, nas intoxicações por nitritos, anilinas e derivados,
compostos fenólicos (naftalina) e sulfonas (dapsona), entre outros. O azul de
metileno é reduzido, pela enzima metemoglobina redutase e NADPH, a azul de
leucometileno e este, por sua vez, reduz a metemoglobina a hemoglobina. A
enzima G6PD (glicose -6-fosfato desidrogenase) é essencial para a geração de
NADPH e, portanto, essencial para o funcionamento do azul de metileno como
antídoto. Seu uso está indicado em pacientes com sintomas de hipóxia celular
(dispnéia, confusão mental ou dor torácica) ou quando os níveis de
metemoglobinemia excedem 30%. O efeito deste antídoto é relativamente breve
e, em casos de intoxicação por substâncias que possuem meias-vida de
eliminação prolongadas (ex.: a meia-vida da dapsona em dose terapêutica é de
30 horas e, em overdose chega a 77 horas), é freqüente a recorrência de
metemoglobinemia, sendo eventualmente necessária a aplicação de doses
adicionais do antídoto.
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• Deferoxamina – é um agente quelante específico para o ferro. Liga-se ao ferro
livre e compete pelo ferro da ferritina e hemossiderina. Não afeta o ferro
localizado na transferrina, hemoglobina e citocromos, O complexo
ferro-deferoxamina formado é hidrossolúvel e excretado pelos rins tornando a
urina de cor vinho rosé. Reações in vitrodemonstraram que 100mg
de deferoxamina é capaz de quelar 8,5mg de ferro elementar. Seu uso é
indicado para níveis séricos de ferro superiores a 450mcg/dL ou na presença
de sinais clínicos de importantes (acidose metabólica, choque, gastroenterite
grave ou evidências de drágeas radiopacas no trato gastrintestinal).
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• Pralidoxima (Contrathion®) – trata-se de um antídoto que reverte a
inibição da enzima acetilcolinesterase reativando a enzima fosforilada e
protegendo-a de inibição posterior. Sua ação é mais evidente sobre os efeitos
nicotínicos revertendo as fasciculações e fraqueza de músculos esqueléticos.
Sobre os efeitos muscarínicos tem menor eficácia do que os agentes
antimuscarínicos (atropina e glicopirrolato) com os quais este antídoto é
invariavelmente administrado. Está indicado apenas nas intoxicações por
organofosforados (embora existam resultados clínicos positivos para
inseticidas carbamatos que possuem atividade nicotínica). Deve ser empregado
nos casos classificados como moderados ou graves que já apresentam sinais
nicotínicos ou depressão do SNC.
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• Octreotida –
é um polipeptídio sintético análogo à somatostatina que suprime a liberação
pancreática de insulina através de ligação ao receptor de somatostatina, com
bloqueio do canal de cálcio. É, portanto, uma substância útil no manejo de
intoxicações causadas por fármacos que induzem a secreção endógena de
insulina como as sulfoniluréias (as mais utilizadas são gliburida, glipizida
e clorpropamida) e outros hipoglicemiantes orais e também na intoxicação
hipoglicêmica causada por quinino. A indicação de octeotrida deve ser
considerada quando não há resposta ao uso de glicose (após a infusão de
1g/Kg) ou à ingestão de alimentos calóricos. Por ser um polipeptídio, é
disponível apenas para administração parenteral (subcutânea ou intravenosa).
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• Vitamina
K (fitomenadiona) – é um co-fator essencial para a síntese hepática
dos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Em doses adequadas, a vitamina K
reverte os efeitos inibitórios dost derivados cumarínicos e indandiônicos na
síntese desses fatores. Somente a síntese de novos fatores é afetada e,
assim, os efeitos anticoagulantes são retardados até que os fatores
circulantes sejam degradados. Em geral, não se observam efeitos até 2-3 dias
devido à meia-vida prolongada dos fatores IX e X (24-60 horas). Sua
administração só é indicada quando houver prolongamento do tempo de
protrombina (TP) e/ou sangramento ativo. Não é indicada para tratamento
empírico nas ingestões de anticoagulantes, pois a maioria dos casos não
requer tratamento.
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Observações importantes:
1- a
farmacocinética do agente tóxico e do antídoto ou antagonista deve ser
considerada porque pode haver recorrência da síndrome tóxica se o antídoto
for eliminado mais rapidamente que o toxicante, particularmente, nos casos em
que o mecanismo de interação ocorre por competição no sítio-alvo ou por
inibição da conversão em metabólitos tóxicos. Portanto, em certas situações
pode ser necessária a aplicação de várias doses do antídoto ou antagonista ou
administrá-lo por infusão contínua.
2- apesar de serem essenciais no tratamento de certos agentes tóxicos,
o seu uso não exclui a necessidade de terapia de suporte continuada e, em
alguns casos, eliminação extracorpórea.
EXTRAÍDO DE:
- Toxicologia aplicada - http://ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mIV.adm.htm
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“Rape Drugs” é o termo usado para designar certo número de drogas que tem como característica comum, o fato de deixarem indefesas as pessoas que as utilizam. São geralmente inodoras, incolores e sem sabor, facilmente adicionadas a uma bebida, sem o conhecimento da vítima. Há pelo menos três tipos de rape drugs : GHB, Flunitrazepan e Quetamina. Têm sido utilizadas também para ajudar na prática de outros crimes, como roubo. O Termo “Boa Noite Cinderela” tem origem no uso dessas drogas para dopar vítimas em potencial de assalto ou abuso. Essas drogas também são bastante difundidas entre jovens frequentadores de festas “raves”. 
