Antídotos e Antagonistas

Os antídotos e antagonistas específicos são substâncias químicas que, por diferentes formas e por mecanismos antagônicos, reduzem ou revertem os efeitos nocivos dos agentes tóxicos. Quanto ao tipo de ação que desempenham, podem ser classificados em antídotos e antagonistas que: TIPO DE AÇÃO ANTÍDOTOS/ANTAGONISTAS Impedem a formação de metabólitos tóxicos  N-Acetilcisteína nas intoxicações por paracetamol  Etanol ou fomepizol nas intoxicações por metanol e etilenoglicol Ligam-se ao agente tóxico formando complexos menos tóxicos e de fácil excreção renal (quelação)  deferoxamina para ferro;  D-Penicilamina para o cobre; e  EDTA cálcico para o chumbo; Adsorvem o agente tóxico impedindo sua absorção carvão ativado para a drogas adsorvíveis;  terra de Füller para o herbicida paraquate;  amido para o iodo; Exercem ação competitiva sobre o sítio alvo naloxona nas intoxicações por opióides;  flumazenil nas intoxicações por benzodiazepínicos;  atropina e acetilcolina nas intoxicações por anticolinesterásicos;  propranolol nas intoxicações por beta-adrenérgicos (salbutamol, terbutalina); oxigênio nas intoxicações por monóxido de carbono; Atuam corrigindo distúrbios funcionais ou dano celular produzido pelo agente tóxico  pralidoxima na recuperação da inibição da enzima acetilcolinesterase inibida por organofosforados;  biperideno para a correção dos distúrbios extrapiramidais induzidos por drogas como metoclopramida e fenotiazínicos;  gluconato de cálcio para correção da hipocalcemia produzida por fluoretos; dantrolene no controle da hipertermia maligna; Atuam por mecanismos imunológicos  soros antipeçonhentos usados nos acidentes ofídicos, aracnídicos, escorpiônicos e por Lonomia;  fragmentos Fab antidigoxina. Essas substâncias têm importante função no tratamento das intoxicações. Possuem a ação mais específica, mais eficaz e, muitas vezes, mais rápida dentre todas as substâncias ou métodos com utilidade terapêutica em Toxicologia Clínica. Podem reduzir significativamente a morbidade e a mortalidade em certas intoxicações, mas, não são disponíveis para a maioria dos agentes tóxicos e, segundo estimativas, são utilizados em apenas 1% dos casos. As indicações para o uso de antídotos e antagonistas devem seguir os seguintes critérios: Especificidade de ação frente ao agente tóxico; Condições clínicas que justifiquem o seu uso (intoxicações graves ou com prognóstico de severidade); Concentrações sanguíneas do toxicante em níveis potencialmente tóxicos ou letais (por determinação analítica ou por estimativa através da dose ingerida); Os benefícios terapêuticos superem os riscos, uma vez que os antídotos também possuem toxicidade intrínseca; Ausência de contraindicações. Os antídotos e antagonistas podem ser agrupados em duas categorias: Grupo I - Antídotos e antagonistas indicados precocemente Algumas intoxicações exigem o emprego imediato de determinados agentes específicos e, alguns deles, possuem papel preponderante na fase de reanimação do paciente, sendo denominados de antídotos ou antagonistas reanimadores. Essas substâncias, juntamente com outros medicamentos habituais (adrenalina, bicarbonato, lidocaína, glicose, etc), devem compor as caixas de primeiros socorros utilizadas em emergências médicas. A seguir são descritos alguns exemplos: • Atropina – inibe a ação da acetilcolina por competição nos receptores muscarínicos. Sua administração está indicada nas intoxicações por anticolinesterásicos (agrotóxicos organofosforados e carbamatos) e diante de manifestações muscarínicas: miose, turvação visual, sudorese, hipersecreção brônquica, bradicardia (ou taquicardia), hiperperistaltismo e, eventualmente, diarréia. Esta sintomatologia, em geral, precede os sinais de comprometimento muscular (paresias, paralisias, fasciculações) e, nos casos graves, estupor e coma. As doses recomendadas são 1-4 mg/dose, EV, em adultos e, 0,01-0,05 mg/Kg/dose, EV, em crianças. Pode-se repetir a cada 15-30 minutos até que o paciente apresente sinais de atropinização: ressecamento de secreções e de mucosas e aumento da freqüência cardíaca (superior a 120 bpm). Alcançados esses parâmetros, deve-se ajustar a dose para manutenção desses efeitos. Seu uso deve ser suspenso gradualmente, sendo restituído se reaparecerem os sinais colinérgicos muscarínicos. A atropina também está indicada em casos de bloqueio de condução nas intoxicações por digitálicos, betabloqueadores e antagonistas de cálcio. O parâmetro clínico para sua indicação é freqüência cardíaca inferior a 40 bpm. devendo ser administrada com cautela em pacientes idosos ou portadores de cardiopatia isquêmica e arritmias prévias. • Flumazenil – trata-se de um inibidor competitivo altamente específico dos receptores dos benzodiazepínicos no SNC e, portanto, capaz de reverter o coma induzido por esses compostos. Como já mencionado, é útil não apenas na etapa de diagnóstico (por sua especificidade de ação), mas também como substância reanimadora. A administração rotineira a pacientes comatosos, com suspeita de intoxicação benzodiazepínica, pode precipitar convulsões e piorar a evolução clínica de pacientes intoxicados. Seu emprego é formalmente contra-indicado em pacientes em uso crônico de benzodiazepínicos ou que apresentam convulsões (mesmo febris) ou mioclonias e naqueles em que há confirmação ou suspeita de coingestão de outras drogas que possuem baixo limiar para convulsão (antidepressivos tricíclicos, lítio, cocaína, isoniazida, inibidores da MAO, etc.). Nesses casos, recomenda-se a realização de eletrocardiograma antes da administração de flumazenil para verificar possíveis anormalidades usualmente encontradas nas intoxicações por antidepressivos tricíclicos, como taquicardia sinusal e prolongamento do intervalo QRS. A dose para adultos, por via EV, é de 0,2-0,3mg, durante 30 segundos e, repetindo-se a cada minuto, até se obter o nível de consciência desejado, até um total de 3 mg. Em crianças, recomenda-se o uso de 0,01mg/Kg, repetindo-se minuto a minuto, até dose máxima de 1mg. O flumazenil tem curta duração de ação, variando de 20 a 40 minutos. • Naloxona – é um antagonista de ação competitiva nos receptores opiódes (mu, kappa e delta) no SNC e, portanto, reverte a parada respiratória e o coma induzido por heroína, codeína, morfina e outros opiáceos sintéticos (meperidina, metadona, paregórico, difenoxilato, fentanil, propoxifeno, etc.). Este antagonista não previne o desenvolvimento de edema pulmonar não cardiogênico que pode ocorrer nessas intoxicações. Assim como o flumazenil, tem dupla utilidade: diagnóstica e terapia reanimadora. Sua ação é rápida e pode ser fundamental no diagnóstico diferencial do coma, evitando exames desnecessários (punção lombar, tomografia de crânio) ou mesmo procedimentos invasivos (intubação endotraqueal). Apesar de seu efeito específico e altamente eficaz, nem sempre deverá substituir as medidas de reanimação (intubação, ventilação, oxigênio) em casos de parada respiratória. Para crianças, a dose inicial recomendada, por via EV, é de 0,01mg/Kg e, crianças maiores, utiliza-se uma dose mínima de 2 mg, podendo ser repetida após 3 minutos, até o máximo de 10mg. Em adultos, emprega-se 0,4 a 2mg e, se necessário, repete-se em intervalos de 2-3 minutos, até a dose total de 10mg. Se após o uso dessa dosagem, não houver resposta, o diagnóstico de intoxicações por opióide deve ser revisto. No Brasil, não se justifica a administração rotineira de naloxone a todo paciente comatoso, a menos que exista história ou evidência clínica de intoxicação opiácea. • Oxigênio – a oxigenioterapia é de uso habitual e inespecífico nas intoxicações que cursam com hipoxemia devido à hipoventilação (agentes depressores do SNC) ou por outras causas (broncoaspiração, edema pulmonar, etc.). Além dessa ação inespecífica, o oxigênio age como um antagonista na intoxicação por monóxido de carbono (CO). A ligação do CO à hemoglobina forma carboxihemoglobina e diminui a proporção de oxihemoglobina originando hipóxia celular (sem hipoxemia) por déficit de transporte de oxigênio às células. Nesses casos, o oxigênio competirá com o CO pela ligação à hemoglobina e deve ser administrado na máxima concentração possível. A precocidade na aplicação da oxigenioterapia (removendo o paciente da fonte de exposição) é de extrema importância para se evitar lesões por anóxia. O oxigênio também é empregado em outras intoxicações que provocam hipóxia tecidual (metemoglobinemias, cianeto e gás sulfídrico). • Nitrito de amila, nitrito de sódio 3% e tiossulfato de sódio 25% - essas três substâncias são utilizadas nas intoxicações por cianeto e compõem o “Kit cianeto”. Assim que for confirmada a intoxicação por cianeto e tomadas as medidas iniciais e de descontaminação, inicia-se imediatamente a administração dos antídotos específicos, na seguinte ordem: 1º nitrito de amila (por inalação), 2º nitrito de sódio (por via EV) e 3º tiossulfato de sódio (EV). Os nitritos oxidam a hemoglobina formando metemoglobina que se liga ao cianeto livre. Essas substâncias também aumentam a destoxificação endotelial do cianeto por produção de vasodilatação. As doses recomendadas são: 1º- Nitrito de amila: é uma substância muito volátil e deve ter suas ampolas quebradas de forma a possibilitar a inalação pelo paciente enquanto o acesso venoso e as outras drogas são providenciadas. Produz um nível de metemoglobina de 5%. 2º- Nitrito de Sódio 3%: em adultos devem ser administrados 300 mg (10mL da solução) EV em 3-5 minutos. Em crianças, a dose deve ser adaptada segundo a concentração de hemoglobina. A administração EV de uma única dose produz um nível de metemoglobina de 20-30%. A oxidação da hemoglobina para metemoglobina ocorre em 30 minutos. Se não houver resposta, pode ser administrada metade da dose inicial. 3º- Tiosulfato de Sódio 25%: é um doador de enxofre que promove a conversão do cianeto em tiocianato (menos tóxico) pela ação da enzima sulfurtransferase (rodanase). Pode ser administrado sozinho ou em combinação com nitritos. Em adultos são administrados 50ml da solução EV também de forma lenta; para crianças a dose é de 1,65ml/kg da mesma solução, também EV e de forma lenta. A administração de vasopressores pode ser necessária uma vez que os nitritos podem causar hipotensão por vasodilatação. • Fomepizol (4-metilpirazol)- é um potente inibidor da desidrogenase alcoólica, a primeira enzima responsável pela biotransformação do etanol e de outros álcoois. Este medicamento previne a formação de metabólitos altamente tóxicos, formaldeído e ácido fórmico nas intoxicações por metanol, e glicoaldeído e os ácidos glicólico e oxálico, nas intoxicações por etilenoglicol. Este procedimento prolonga os tempos de meia vida desses álcoois, sendo indicada hemodiálise. O tratamento tradicional dessas intoxicações consistia na administração de altas doses de etanol para se obter concentração sérica em torno de 100mg/dL (níveis de embriaguez). Como o etanol também é dialisável, há necessidade de aumentar a dose para manter os níveis de inibição emzimática. Embora mais dispendioso, o uso de fomepizol deve substituir o uso do etanol, particularmente, nos casos que envolvem crianças pequenas, em pacientes que ingeriram dissulfiram ou portadores de pancreatite e, também, quando não se dispõe de suporte laboratorial para uma rápida determinação dos níveis sangüíneos do etanol (para monitoramento do tratamento). Além disso, o etanol possui maior risco de efeitos adversos, como hipoglicemia. Para o fomepizol, a dose de ataque é de 15 mg/Kg, seguida de 4 doses de 10 mg/Kg a cada 12 horas e, depois, 15 mg/Kg a cada 12 horas , sempre por via EV, em infusão de 30 minutos, até que os níveis séricos de metanol e etilinoglicol estejam abaixo de 20mg/dL. Grupo II - Antídotos e antagonistas indicados após avaliação Embora a precocidade no uso seja fator condicionante de eficácia, a utilização de antídotos e antagonistas específicos não deve ser a primeira medida adotada diante de um paciente intoxicado. Muitas vezes, os possíveis benefícios podem ser menores que o risco da intoxicação. Portanto, a necessidade do seu emprego deve ser considerada através da avaliação adequada da ingestão de doses tóxicas ou através da interpretação do nível sérico do toxicante. A seguir são detalhados alguns exemplos: • N-Acetilcisteína (NAC) - é um agente mucolítico que tem sido usado com sucesso para prevenir hepatotoxicidade nas intoxicações por paracetamol. Este composto pode substituir o glutation hepático (como doador de grupos sulfidrilas -SH), ligando-se rapidamente ao metabólito intermediário e altamente eletrofílico, a N-Acetil-p-Benzoquinona-Imina, ou aumentado sua redução a paracetamol. Apresenta maior eficácia quando administrado dentro de 8-10 horas após a ingestão. Entretanto, são propostos outros mecanismos para diminuir a extensão do dano hepático como, por exemplo, modificação na produção de citocinas, seqüestro de radicais livres ou de oxigênio, mesmo quando administrado após 24 horas. Assim, o papel da NAC como um precursor de glutation e antioxidante tem sido a base de investigação para seu uso nas intoxicações causadas por agentes que se ligam a grupos sulfidrilas ou que apresentam mecanismo de toxicidade associado à produção de radicais livres ou estresse oxidativo. A necessidade do emprego deste antídoto deve ser considerada nos casos de ingestão de 140-150mg/Kg de paracetamol ou, se a concentração sérica, obtida após 4-24 horas após a ingestão, estiver em níveis que apresentem risco de lesão hepática, de acordo com o nomograma de Rumack-Matthew. Pode ser usado empiricamente, se a quantidade ingerida for desconhecida ou se a concentração sérica não for disponível. • Azul de metileno – é indicado no tratamento das metemoglobinemias tóxicas, principalmente, nas intoxicações por nitritos, anilinas e derivados, compostos fenólicos (naftalina) e sulfonas (dapsona), entre outros. O azul de metileno é reduzido, pela enzima metemoglobina redutase e NADPH, a azul de leucometileno e este, por sua vez, reduz a metemoglobina a hemoglobina. A enzima G6PD (glicose -6-fosfato desidrogenase) é essencial para a geração de NADPH e, portanto, essencial para o funcionamento do azul de metileno como antídoto. Seu uso está indicado em pacientes com sintomas de hipóxia celular (dispnéia, confusão mental ou dor torácica) ou quando os níveis de metemoglobinemia excedem 30%. O efeito deste antídoto é relativamente breve e, em casos de intoxicação por substâncias que possuem meias-vida de eliminação prolongadas (ex.: a meia-vida da dapsona em dose terapêutica é de 30 horas e, em overdose chega a 77 horas), é freqüente a recorrência de metemoglobinemia, sendo eventualmente necessária a aplicação de doses adicionais do antídoto. • Deferoxamina – é um agente quelante específico para o ferro. Liga-se ao ferro livre e compete pelo ferro da ferritina e hemossiderina. Não afeta o ferro localizado na transferrina, hemoglobina e citocromos, O complexo ferro-deferoxamina formado é hidrossolúvel e excretado pelos rins tornando a urina de cor vinho rosé. Reações in vitrodemonstraram que 100mg de deferoxamina é capaz de quelar 8,5mg de ferro elementar. Seu uso é indicado para níveis séricos de ferro superiores a 450mcg/dL ou na presença de sinais clínicos de importantes (acidose metabólica, choque, gastroenterite grave ou evidências de drágeas radiopacas no trato gastrintestinal). • Pralidoxima (Contrathion®) – trata-se de um antídoto que reverte a inibição da enzima acetilcolinesterase reativando a enzima fosforilada e protegendo-a de inibição posterior. Sua ação é mais evidente sobre os efeitos nicotínicos revertendo as fasciculações e fraqueza de músculos esqueléticos. Sobre os efeitos muscarínicos tem menor eficácia do que os agentes antimuscarínicos (atropina e glicopirrolato) com os quais este antídoto é invariavelmente administrado. Está indicado apenas nas intoxicações por organofosforados (embora existam resultados clínicos positivos para inseticidas carbamatos que possuem atividade nicotínica). Deve ser empregado nos casos classificados como moderados ou graves que já apresentam sinais nicotínicos ou depressão do SNC. • Octreotida – é um polipeptídio sintético análogo à somatostatina que suprime a liberação pancreática de insulina através de ligação ao receptor de somatostatina, com bloqueio do canal de cálcio. É, portanto, uma substância útil no manejo de intoxicações causadas por fármacos que induzem a secreção endógena de insulina como as sulfoniluréias (as mais utilizadas são gliburida, glipizida e clorpropamida) e outros hipoglicemiantes orais e também na intoxicação hipoglicêmica causada por quinino. A indicação de octeotrida deve ser considerada quando não há resposta ao uso de glicose (após a infusão de 1g/Kg) ou à ingestão de alimentos calóricos. Por ser um polipeptídio, é disponível apenas para administração parenteral (subcutânea ou intravenosa). • Vitamina K (fitomenadiona) – é um co-fator essencial para a síntese hepática dos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Em doses adequadas, a vitamina K reverte os efeitos inibitórios dost derivados cumarínicos e indandiônicos na síntese desses fatores. Somente a síntese de novos fatores é afetada e, assim, os efeitos anticoagulantes são retardados até que os fatores circulantes sejam degradados. Em geral, não se observam efeitos até 2-3 dias devido à meia-vida prolongada dos fatores IX e X (24-60 horas). Sua administração só é indicada quando houver prolongamento do tempo de protrombina (TP) e/ou sangramento ativo. Não é indicada para tratamento empírico nas ingestões de anticoagulantes, pois a maioria dos casos não requer tratamento. Observações importantes: 1- a farmacocinética do agente tóxico e do antídoto ou antagonista deve ser considerada porque pode haver recorrência da síndrome tóxica se o antídoto for eliminado mais rapidamente que o toxicante, particularmente, nos casos em que o mecanismo de interação ocorre por competição no sítio-alvo ou por inibição da conversão em metabólitos tóxicos. Portanto, em certas situações pode ser necessária a aplicação de várias doses do antídoto ou antagonista ou administrá-lo por infusão contínua. 2- apesar de serem essenciais no tratamento de certos agentes tóxicos, o seu uso não exclui a necessidade de terapia de suporte continuada e, em alguns casos, eliminação extracorpórea. EXTRAÍDO DE: Toxicologia aplicada - http://ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mIV.adm.htm