Taquifilaxia x Tolerância medicamentosa

Caso clínico: 

Um paciente precisando fazer cirurgia bariátrica, com peso muito acima do desejável para cirurgia segura, começou um tratamento com anfepramona 25mg (Dualid), visando perder, pelo menos, 30 kg no período de 2 meses. Passados 1 mês de tratamento, com redução de peso de 10 kg, o medicamento não correspondia mais ao efeito desejado. Em nova visita ao médico, este aumentou a dose do medicamento para 75 mg, voltando o medicamento a fazer efeito. Com base neste relato, o paciente pode ter desenvolvido taquifilaxia ou tolerância? 

Para respondermos, precisamos compreender melhor o que é Taquifilaxia e Tolerância medicamentosa.

Tolerância medicamentosa

É a diminuição do efeito de uma medicação por exposição excessiva do paciente ao seu princípio ativo. 

Diz-se que a tolerância a drogas se desenvolve quando se torna necessário aumentar a dosagem da droga para atingir o mesmo nível de efeito terapêutico que era alcançado quando a droga foi introduzida pela primeira vez. A tolerância pode acompanhar a dependência da droga ou pode ter uma significância farmacoterapêutica especial quando é de natureza farmacodinâmica (envolvendo uma reduzida capacidade de resposta dos receptores) ou farmacocinética (envolvendo uma taxa aumentada de biotransformação). Por exemplo: morfina e drogas relacionadas, drogas bloqueadoras de adrenalina que são usadas no tratamento da hipertensão.

Taquifilaxia

Uma tolerância aguda aos efeitos de uma droga, devida a uma causa farmacodinâmica que se desenvolve rapidamente, é denominada taquifilaxia.

A taquifilaxia em farmacologia é nome dado ao fenômeno de rápida diminuição do efeito de um fármaco em doses consecutivas. É a tolerância desenvolvida após poucas doses absorvidas do produto, por depleção do mediador disponível.

Então, o que você acha que aconteceu com o paciente?

(RS)-2-diethylamino-1-phenyl-propan-1-one 

A anfepramona (cloridrato), também conhecida como dietilpropiona, é um fármaco anorexígeno, auxiliar no tratamento da obesidade. Possui atividade similar mas de menor potência estimulante à anfetamina e trata-se de uma amina simpaticomimética. 

A anfepramona tem ação no Sistema Nervoso Central. Produz efeito anorexígeno-saciogênico ao atuar no centro hipotalâmico da saciedade. Além disso, provoca estímulo no SNC, pode elevar a pressão arterial e produz efeito de tolerância. Em associação com uma dieta alimentar ficou estabelecido ser mais eficaz que a administração de uma dieta e placebo.

Atua na liberação da noradrenalina. Este, age nos núcleos hipotalâmicos laterais inibindo a fome. Tem potencial de dependência e gera tolerância (são necessárias doses maiores com o passar do tempo para obter o mesmo efeito), além de alterações psíquicas.

O efeito do medicamento diminui com seu uso.

Fonte: 

• http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/12465/dessensibilizacao-e-taquifilaxia#ixzz2NFfNcYD4
• http://www.areaseg.com/toxicos/toxicologia.html

Atualizado por Patricia Dias

Prática de Doseamento de As

Titulação Ácido-Base

É um processo onde faz-se reagir um ácido com uma base para que se atinja o ponto de equivalência. À medida que é adicionado o titulante ao titulado, o pH da solução (titulante+titulado) vai variar, sendo possível construir um gráfico desta variação, ao qual se dá o nome de curva de titulação. O ponto de equivalência pode variar dependendo da concentração inicial do titulante e do titulado.

Titulação de neutralização: quando todo H+ vai reagir estequiometricamente (neutralizar) toda a solução.

• A solução que possui a concentração desconhecida é chamada de titulado. 
• A solução de concentração conhecida é denominada titulante.

Doseamento de As  (PM= 138,12) 

Sol NaOH 0,1M fc 0,98

Materiais e Reagentes

• Ácido Salicílico 
• Hidróxido de Sódio 
• Fenolftaleína
• Álcool previamente neutralizado
• Erlenmeyer
• Béqueres de 50mL
• Proveta
• Conta Gotas
• Bureta
• Anel Metálico
• Suporte Universal 
• Balança analítica
• Garra

 

Preparo da Amostra:

• Tare a balança com o Erlenmeyer em cima;
• Pese 300,0 mg de As diretamente no Erlenmeyer (Pesagem direta); 
• Solubilize o As com 15ml de álcool previamente neutralizado ( O álcool contém hodroxila e o As tem H+; Se o álcool não for neutralizado, reagirá com o As, causando menos gasto de NaOH, ocorrendo ERRO ANALÍTICO);
• Adiciona-se o indicador ácido-base (fenolftaleína), gota a gota, no Erlenmeyer sem deixar cair na lateral (3 gotas);

Doseamento:

Faça esse procedimento 2 vezes:

• Rinçar a bureta (Rinçar: solubilizar a bureta com a solução).
• Preencha a bureta com o NaOH.
• Prenda a bureta na garra, sem cobrir a graduação e atrapalhar a leitura do menisco.

• Realizar o gotejamento da solução titulante sobre a solução titulada. Segure com a mão direita o Erlenmeyer e vá colocando, aos poucos, o NaOH da bureta graduada (normalmente de 50 mL, que permite o controle da quantidade de titulante que é adicionada ao titulado); Coloque o NaOH q.s. 
• Mexa a amostra delicadamente e continuamente; 
• É necessária também muita atenção, pois é preciso interromper o gotejamento exatamente quando a quantidade de íons H+ e OH-, em mol, da solução titulante, ficar igual à da solução titulada. 
• Utilize a técnica da meia-gota (encoste a bureta no erlenmeyer e espere a gota chegar na solução);
• Quando a solução do Erlenmeyer começar a ficar rosa claro, é o ponto de viragem.
• Aguarde  + ou - 5min com o erlenmeyer em repouso. Se sumir a cor, teve o ponto de viragem.

Ponto de equivalência ou ponto de viragem: é nesse momento em que a quantidade adicionada de titulante, em mol, é igual à determinada pela proporção estequiométrica para a reação com o titulado. É possível verificar esse ponto quando ocorre a mudança de cor da solução. Por exemplo, se for usado o indicador fenolftaleína, o seu ponto de viragem ocorre quando há a mudança do incolor para o rosa, ou vice-versa.

Resultados dos experimentos:

1° 0,1ml de NaOH (sem As – branco – pula o item 5)

2° 21,5ml de NaOH (com 300,0 mg As – rosa claro)

3° 24ml de NaOH (com 310,0 mg As – rosa claro)

Volume

Vf = V1+ V2/2
Vf = 21,5+24/2 = 22,75ml

O volume do experimento branco não conta nessa fase.

Vreal = Vf-Vb
Vreal = 22,75– 0,1 = 22,65ml

0,1N = 0,1M
M= X.N
X= nº H+ ionizáveis

Massa

Mf = M1+M2/2 = Xmg
300 + 310/2 = 305mg

1ml N NaOH ___________________ 138,12mg As
22,65ml x 0,1N x 0,98_____________ Xmg
X= 306,58mg (correção da concentração)

Grau de pureza:

m/M x 100%

306,58/305 x 100 = 100,52%

A Maldição da Profissão Farmacêutica

Conta a lenda que quando Deus liberou para os homens o conhecimento sobre medicina e medicamentos, determinou que aquele "SABER" ficaria restrito a um grupo muito pequeno e selecionado.
Entretanto, nesse pequeno grupo, onde todos se consideravam "semi-deuses", já havia aquele que trairia as determinações divinas... Foi aí que o pior aconteceu!

Deus, bravo com a traição resolveu fazer valer alguns mandamentos:

1º Não terás vida pessoal, familiar ou sentimental.
2º Não verás teu filho crescer.
3º Não terás feriado, fins de semana ou qualquer outro tipo de folga.
4º Terás gastrite, se tiveres sorte. Se for como os demais terás úlcera.
5º A pressa será teu único amigo e as suas refeições principais serão os lanches, as pizzas e o china in box.
6º Teus cabelos ficarão brancos antes do tempo, isso se te sobrarem cabelos.
7º Tua sanidade mental será posta em cheque antes que completes 5 anos de trabalho;
8º Dormir será considerado período de folga, logo, não dormirás.
9º Trabalho será teu assunto preferido, talvez o único.
10º As pessoas serão divididas em 2 tipos: as que entendem de remédio e as que não entendem. E verás graça nisso.
11º A máquina de café será a tua melhor colega de trabalho, porém, a cafeína não te farás mais efeito.
12º Happy Hours serão excelentes oportunidades de ter algum tipo de contato com outras pessoas loucas como você.
13º Terás sonhos, com remédios, e não raro, resolveras problemas de trabalho neste período de sono.
14º Exibirás olheiras como troféu de guerra.
15º E, o pior... Inexplicavelmente gostarás de tudo isso!

Açúcar invertido

A sacarose, conhecida como o açúcar comum, é encontrada em diversas plantas, principalmente na beterraba e na cana-de-açúcar.

A glicose e a frutose são carboidratos ou glicídios, classificados como oses, pois não sofrem hidrólise. Possuem a mesma fórmula molecular (C6H12O6), sendo diferenciadas apenas pelo fato de que a glicose possui um grupo aldeído e a frutose um grupo cetona em sua estrutura, quando suas cadeias estão abertas.

Já a sacarose é um osídio, pois pode sofrer hidrólise. Ela é um dissacarídeo, pois, ao reagir com a água, forma duas moléculas de oses, que são exatamente a glicose e a frutose. Visto que essa é a reação inversa de sua formação, o resultado da mistura de glicose e frutose é denominado açúcar invertido. 

O termo invertido não tem nada a ver com as propriedades nutricionais ou referentes ao paladar, e sim com as físico-químicas. Decorre de uma característica física da sacarose, que se altera durante o processo de hidrólise: originalmente, um raio de luz polarizada que incide sobre a sacarose é desviado para a direita, ou seja, a sacarose é uma molécula dextrógira (D, +). Após o processamento de inversão, a glicose (D, +) e a frutose (L, -) resultantes têm a propriedade conjunta de desviarem a luz para a esquerda; ou seja, o açúcar invertido é levogiro.

A utilidade da luz polarizada é comprovar e classificar (dextrogiro ou levogiro) a existência de isomeria óptica das moléculas orgânicas que contém um carbono quiral (assimétrico). Tanto a frutose como a glicose possuem carbono quiral, após se dissociarem. Se a luz polarizada sofrer desvio é porque tem carbono assimétrico.

Utilização do açúcar invertido 

O açúcar invertido é utilizado na Indústria Farmacêutica na fabricação do Xarope simples.
Quando o calor é utilizado na preparação do xarope, alguma inversão da sacarose sempre ocorre. A velocidade de inversão é bastante aumentada pela presença de ácidos, pois o íon de hidrogênio age como catalisador da reação.

Se a inversão ocorrer, o sabor é alterado, visto que o açúcar invertido é mais doce que a sacarose, e o xarope escurece pelo efeito do calor sobre uma porção de levulose, ficando amarronzada. Os xaropes que sofreram decomposição são mais suscetíveis à fermentação e ao crescimento microbiano, já que a frutose e a glicose é mais solúvel, aumentando a água livre da solução.

Também é usado em Indústrias Alimentícia, pois a sacarose tem um sabor muito mais adocicado que o açúcar comum. Assim, eles hidrolisam a sacarose e gastam menos açúcar. Além disso, em chocolates com recheio líquido ou pastoso, o recheio ainda sólido é misturado com sacarose, água e invertase e depois se coloca a cobertura, com ele ainda sólido. Até chegar ao consumidor, a sacarose já reagiu e, como a frutose e a glicose são mais solúveis na água do que a sacarose, o recheio passa a ser líquido.

A aplicação em balas previne a cristalização do açúcar (fator desagradável que dá ao produto a consistência arenosa e seca). A função do açúcar invertido em biscoitos é proporcionar ao produto maciez e coloração caramelada.

Atenção! 

Não é aconselhável o consumo de açúcar invertido por Diabéticos, pois contém glicose e o diabético deve evitar normalmente alimentos que aumentem o nível de glicose no sangue.Verifique sempre na composição dos alimentos se existe o componente açúcar invertido.

Além disso, sempre ficam vestígios da sacarose nessa mistura, isto é, ainda tem açúcar comum.

Fonte:

• Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Howard C. Ansel , Nicholas G. Popovich , Loyd V. Allen JR. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
• http://www.revista.vestibular.uerj.br/questao/questao-discursiva.php?seq_questao=973
• http://super.abril.com.br/alimentacao/acucar-invertido-440925.shtml
• http://pt.wikipedia.org/wiki/A%C3%A7%C3%BAcar_invertido
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Polariza%C3%A7%C3%A3o
• http://www.brasilescola.com/quimica/acucar-invertido.htm
• http://www.mundoeducacao.com.br/quimica/sacarose-ou-acucar-comum.htm
• http://www.brasilescola.com/saude-na-escola/conteudo/acucar-na-alimentacao-diabetes-obesidade.htm

A Cura pelos Genes

MAIS UM AVANÇO PARA O INVESTIMENTO NA TERAPIA GENÉTICA

Está inaugurada a era na qual doenças como Aids e a diabetes poderão ser tratadas simplesmente por alteração do DNA. Um medicamento de terapia gênica, um marco da história da medicina Glybera, solução aprovada pela agência europeia que regula remédios para ser comercializados.

Pessoas com doença genética rara, conhecida pela sigla LPLD, caracterizada por um defeito no gene que determina a produção da enzima lipoproteína lipase, responsável pela decomposição da gordura. Sem ela o corpo não metaboliza o nutriente, ficando com altas concentrações de gordura no sangue que acarreta uma série de consequências como sucessivas internações por pancreatite (inflamação do pâncreas), desnutrição, diabetes e problemas cardiovasculares e que não havia tratamento a não ser a dieta restritiva. Esta doença é causada por mais de 100 tipos de mutações no gene que regula a produção dessa enzima no organismo e ocorre especialmente nas células musculares. 

O sucesso veio com a escolha de um vírus adeno-associado que provoca menores reações do sistema imunológico e não causa doenças. Com seu DNA retirado e substituído por material genético humano contendo gene saudável da lipoproteína lipase, ele transporta o gene certo ao seu destino. Lá despeja seu conteúdo em um local específico do cromossomo 8, onde está o gene defeituoso que com a chegada do gene normal, leva as células a produzir enzima essencial.

Segundo cientistas, 3 anos após o tratamento, os pacientes continuam a produzir a enzima sem necessidade de tomar novas injeções. Os criadores afirmam que ela representa a cura para essa doença

COMO AGE A TERAPIA GÊNICA?

1º substituição do gene alterado por uma cópia normal desse mesmo gene

2º Inativar o gene que está funcionando inadequadamente.

3º Introduzir novos genes no corpo para ajudar a combater a doença

FONTE

• Revista Isto é (Janeiro de 2013)  A cura pelos Genes  nº 254  

Pró-Fármacos

Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com características físico-químicas, organolépticas, farmacocinéticas, farmacológicas e toxicológicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicação clínica (HAN & AMIDON, 2000; ZHENG, 1999).

Os pró-fármacos são fármacos em sua forma inativa ou substancialmente menos ativas que quando administrados, sofrerão uma biotransformação in vivo, passando a produzir metabólitos ativos. Estes podem melhorar a absorção ou a ação. Exemplo: Pivampicilina (pró-farmaco) versus ampicilina (fármaco).

Vários outros termos, tais como fármaco latente, derivados biorreversíveis, conjugados fármaco-transportador biolábil ou congêneres, foram utilizados como sinonímia para pró-fármaco. Este foi posteriormente padronizado e definido como derivado química e farmacologicamente inativo da molécula matriz, que requer transformação no organismo para liberar o fármaco ativo.

Devido à menor polaridade, a pivampicilina é mais facilmente absorvida no intestino. É posteriormente convertida em ampicilina, no sangue, pela enzima esterase.

Para otimizar as características físico-químicas de um fármaco pode-se derivar certos grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis, mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da molécula. Tal estratégia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais como álcoois são convertidos em ésteres os quais podem ser rapidamente hidrolisados in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999).

O processo existente para a superação dos problemas anteriormente referidos e para a busca de novos compostos químicos terapêuticos é a latenciação de fármacos, onde o termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999).

História

O termo pró-fármaco ou pró-agente foi utilizado primeiramente por Albert, em 1958, para descrever compostos que necessitavam de biotransformação prévia para promover efeito farmacológico.
A latenciação de fármacos foi proposta, em 1959, por Harper, e consiste, basicamente, na transformação do fármaco em forma de transporte inativo, que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Entretanto, somente em meados da década de 1970, quando pesquisadores começaram a localizar os alvos dos fármacos no organismo e compreender a farmacocinética dos mesmos, é que o processo de latenciação tomou direção mais definida (Chung, Ferreira, 1999; Han, Amidon, 2000).

Em 1958, Adrien Albert definiu pró-fármacos como qualquer composto que sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos (Friis, Bundgaard, 1996; Chung, Ferreira, 1999; Wermuth, 2003; Ettmayer et al., 2004). Definição expandida considera um pró-fármaco como um fármaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, que é convertido por um ataque químico ou enzimático ou de ambos no fármaco matriz no organismo, antes ou após alcançar seu local de ação.
Wermuth, em 1984, classificou as formas latentes em pró-fármacos, subdivididos em pró- fármacos clássicos, bioprecursores, mistos e fármacos dirigidos. A principal característica que diferencia essas duas categorias é a forma de transporte.

 O fármaco latente é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajudá-lo.

Limitação do uso de pró-fármacos

Número considerável de barreiras pode limitar a utilização clínica do fármaco. Estas limitações estão relacionadas às fases farmacocinética e farmacêutica.

Os principais problemas relacionados à fase farmacocinética são:

• Absorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, tais como células da mucosa gastrintestinal;
• Biodisponibilidade sistêmica incompleta do fármaco devido ao metabolismo pré-sistêmico;
• Absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, quando são desejáveis longos períodos de ação;
• Toxicidade relacionada à irritação local ou à distribuição em outros tecidos.

É na fase farmacêutica que se observam os principais problemas farmacotécnicos, tais como falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissolução, passo determinante na ação do fármaco e estreitamente ligado à biodisponibilidade. Outros problemas identificados consistem em falta de estabilidade das formulações e propriedades organolépticas indesejáveis das mesmas.

Problemas dessas duas fases podem ser, convenientemente, solucionados com o emprego da latenciação, ainda que esse não seja o único meio de se conseguir o aprimoramento da ação dos fármacos.

Fonte

• http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-93322005000200004
• http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40421999000100014

Qual a diferença entre os medicamentos genéricos, de referência e similares?

O medicamento genérico é o único que pode ser intercambiável com o medicamento de referência (ou seja, substituído), por apresentar os mesmos efeitos e a mesma segurança, demonstrados nos testes de equivalência farmacêutica e de bioequivalência realizados.

A prescrição de genéricos deve ser feita pela denominação genérica do medicamento, que é o nome oficial do princípio ativo. No âmbito dos serviços de saúde do SUS (Sistema Único de Saúde) é obrigatória a prescrição pela denominação genérica e, nos demais serviços de saúde, cabe ao profissional responsável a decisão pelo nome genérico ou pelo nome de marca.

MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

• Medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade, eficácia terapêutica e segurança comprovada através de testes científicos. Registrado pela Anvisa.

• Ele servirá de parâmetro para registros de posteriores medicamentos similares e genéricos, quando sua patente* expirar.

 REFERÊNCIA = INOVADOR PARA SIMILAR E GENÉRICO

MEDICAMENTO SIMILAR

• São produzidos após vencer a patente dos medicamentos de referência e são identificados por um nome de marca.

• Possuem eficácia, segurança e qualidade comprovadas através de testes científicos e são registrados pela Anvisa.

• Possuem o mesmo fármaco e indicação terapêutica do medicamento de referência, podendo diferir em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos.

• Não podem ser substituídos pelo medicamento de referência nem pelo medicamento genérico.

SIMILAR ≠ REFERÊNCIA E GENÉRICO

MEDICAMENTO GENÉRICO

• É igual ao medicamento de referência e possui qualidade, eficácia terapêutica e segurança comprovadas através de testes científicos.

• Registrado pela Anvisa.

• Não possui nome de marca, somente a denominação química de acordo com a Denominação Comum Brasileira (DCB).

• Pode ser substituído pelo medicamento de referência pelo profissional farmacêutico ou vice-versa.

GENÉRICO = REFERÊNCIA

Leia também:

Embalagem, rótulo e bula dos medicamentos

FONTE

• O que devemos saber sobre medicamentos. Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/92aa8c00474586ea9089d43fbc4c6735/Cartilha%2BBAIXA%2Brevis%C3%A3o%2B24_08.pdf?MOD=AJPERES