Farmacocinética: Transporte de fármacos através de membranas

A membrana plasmática é uma estrutura semipermeável da célula, ou seja, com permeabilidade seletiva. Essa característica permite que a célula (meio intracelular) troque substâncias com o meio extracelular. Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser transportados do TGI por difusão passiva ou por transporte ativo:

• Difusão passiva/simples: drogas hidrossolúveis e drogas lipossolúveis
• Difusão facilitada
• Transporte ativo
• Endocitose ou exocitose
• Via paracelular 

Difusão Passiva

O transporte passivo é a passagem de moléculas e íons obedecendo a tendência natural, sem que haja consumo de energia. Isto ocorre em virtude da diferença de pressão de difusão entre os líquidos que estão nos lados da membrana. O transporte passivo pode ser por difusão e osmose.  

Osmose é a difusão da água através de uma membrana semipermeável, do local de maior concentração de água para o local de menor concentração, ou seja, a água flui do meio hipotônico para o meio hipertônico.

 

A osmose não é influenciada pela natureza do soluto, mas pelo número de partículas. Quando duas soluções contêm a mesma quantidade de partículas por unidade de volume, mesmo que não sejam do mesmo tipo, exercem a mesma pressão osmótica e são isotônicas. Caso sejam separadas por uma membrana, haverá fluxo de água nos dois sentidos de modo proporcional.

Quando se comparam soluções de concentrações diferentes, a que possui mais soluto e, portanto, maior pressão osmótica é chamada hipertônica, e a de menor concentração de soluto e menor pressão osmótica é hipotônica. Separadas por uma membrana, há maior fluxo de água da solução hipotônica para a hipertônica, até que as duas soluções se tornem isotônicas.

A osmose pode provocar alterações de volume celular. Uma hemácia humana é isotônica em relação a uma solução de cloreto de sódio a 0,9% (“solução fisiológica”). Caso seja colocada em um meio com maior concentração, perde água e murcha. Se estiver em um meio mais diluído (hipotônico), absorve água por osmose e aumenta de volume, podendo romper (hemólise).

A difusão é um processo que pode ser observado em qualquer tipo de partículas. Em física, a lei da difusão diz que “as partículas tendem a se mover da área de maior concentração para a área de menor concentração, até que as concentrações se igualem”.

A célula procura estar sempre em isotonia com o meio extracelular. Isso quer dizer que ela deve ter uma concentração de solutos em água semelhante à do meio em que vive.

•  A favor do gradiente de concentração;
• Não envolve carregador;
• Não é saturável;
• Sem gasto de energia.

1.      Difusão passiva de drogas hidrossolúveis

Ou difusão aquosa (polar)

 

2.      Difusão passiva de drogas lipossolúveis

Ou difusão lipídica (apolar)

 

Difusão facilitada

Na difusão facilitada, certas proteínas (permeases) atuam facilitando a passagem de moléculas (açúcares simples e aminoácidos) que, por difusão simples demorariam muito para atravessar a membrana de modo a igualarem suas concentrações.

•                    Não há gasto de energia;

•                    Mediado por transportador;

•                    Substâncias com peso molecular elevado ou hidrossolúvel;

•                    Segue um gradiente eletroquímico.

•                    Saturado.

Taquifilaxia x Tolerância medicamentosa

Caso clínico: 

Um paciente precisando fazer cirurgia bariátrica, com peso muito acima do desejável para cirurgia segura, começou um tratamento com anfepramona 25mg (Dualid), visando perder, pelo menos, 30 kg no período de 2 meses. Passados 1 mês de tratamento, com redução de peso de 10 kg, o medicamento não correspondia mais ao efeito desejado. Em nova visita ao médico, este aumentou a dose do medicamento para 75 mg, voltando o medicamento a fazer efeito. Com base neste relato, o paciente pode ter desenvolvido taquifilaxia ou tolerância? 

Para respondermos, precisamos compreender melhor o que é Taquifilaxia e Tolerância medicamentosa.

Tolerância medicamentosa

É a diminuição do efeito de uma medicação por exposição excessiva do paciente ao seu princípio ativo. 

Diz-se que a tolerância a drogas se desenvolve quando se torna necessário aumentar a dosagem da droga para atingir o mesmo nível de efeito terapêutico que era alcançado quando a droga foi introduzida pela primeira vez. A tolerância pode acompanhar a dependência da droga ou pode ter uma significância farmacoterapêutica especial quando é de natureza farmacodinâmica (envolvendo uma reduzida capacidade de resposta dos receptores) ou farmacocinética (envolvendo uma taxa aumentada de biotransformação). Por exemplo: morfina e drogas relacionadas, drogas bloqueadoras de adrenalina que são usadas no tratamento da hipertensão.

Taquifilaxia

Uma tolerância aguda aos efeitos de uma droga, devida a uma causa farmacodinâmica que se desenvolve rapidamente, é denominada taquifilaxia.

A taquifilaxia em farmacologia é nome dado ao fenômeno de rápida diminuição do efeito de um fármaco em doses consecutivas. É a tolerância desenvolvida após poucas doses absorvidas do produto, por depleção do mediador disponível.

Então, o que você acha que aconteceu com o paciente?

(RS)-2-diethylamino-1-phenyl-propan-1-one 

A anfepramona (cloridrato), também conhecida como dietilpropiona, é um fármaco anorexígeno, auxiliar no tratamento da obesidade. Possui atividade similar mas de menor potência estimulante à anfetamina e trata-se de uma amina simpaticomimética. 

A anfepramona tem ação no Sistema Nervoso Central. Produz efeito anorexígeno-saciogênico ao atuar no centro hipotalâmico da saciedade. Além disso, provoca estímulo no SNC, pode elevar a pressão arterial e produz efeito de tolerância. Em associação com uma dieta alimentar ficou estabelecido ser mais eficaz que a administração de uma dieta e placebo.

Atua na liberação da noradrenalina. Este, age nos núcleos hipotalâmicos laterais inibindo a fome. Tem potencial de dependência e gera tolerância (são necessárias doses maiores com o passar do tempo para obter o mesmo efeito), além de alterações psíquicas.

O efeito do medicamento diminui com seu uso.

Fonte: 

• http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/12465/dessensibilizacao-e-taquifilaxia#ixzz2NFfNcYD4
• http://www.areaseg.com/toxicos/toxicologia.html

Atualizado por Patricia Dias

Prática de Doseamento de As

Titulação Ácido-Base

É um processo onde faz-se reagir um ácido com uma base para que se atinja o ponto de equivalência. À medida que é adicionado o titulante ao titulado, o pH da solução (titulante+titulado) vai variar, sendo possível construir um gráfico desta variação, ao qual se dá o nome de curva de titulação. O ponto de equivalência pode variar dependendo da concentração inicial do titulante e do titulado.

Titulação de neutralização: quando todo H+ vai reagir estequiometricamente (neutralizar) toda a solução.

• A solução que possui a concentração desconhecida é chamada de titulado. 
• A solução de concentração conhecida é denominada titulante.

Doseamento de As  (PM= 138,12) 

Sol NaOH 0,1M fc 0,98

Materiais e Reagentes

• Ácido Salicílico 
• Hidróxido de Sódio 
• Fenolftaleína
• Álcool previamente neutralizado
• Erlenmeyer
• Béqueres de 50mL
• Proveta
• Conta Gotas
• Bureta
• Anel Metálico
• Suporte Universal 
• Balança analítica
• Garra

 

Preparo da Amostra:

• Tare a balança com o Erlenmeyer em cima;
• Pese 300,0 mg de As diretamente no Erlenmeyer (Pesagem direta); 
• Solubilize o As com 15ml de álcool previamente neutralizado ( O álcool contém hodroxila e o As tem H+; Se o álcool não for neutralizado, reagirá com o As, causando menos gasto de NaOH, ocorrendo ERRO ANALÍTICO);
• Adiciona-se o indicador ácido-base (fenolftaleína), gota a gota, no Erlenmeyer sem deixar cair na lateral (3 gotas);

Doseamento:

Faça esse procedimento 2 vezes:

• Rinçar a bureta (Rinçar: solubilizar a bureta com a solução).
• Preencha a bureta com o NaOH.
• Prenda a bureta na garra, sem cobrir a graduação e atrapalhar a leitura do menisco.

• Realizar o gotejamento da solução titulante sobre a solução titulada. Segure com a mão direita o Erlenmeyer e vá colocando, aos poucos, o NaOH da bureta graduada (normalmente de 50 mL, que permite o controle da quantidade de titulante que é adicionada ao titulado); Coloque o NaOH q.s. 
• Mexa a amostra delicadamente e continuamente; 
• É necessária também muita atenção, pois é preciso interromper o gotejamento exatamente quando a quantidade de íons H+ e OH-, em mol, da solução titulante, ficar igual à da solução titulada. 
• Utilize a técnica da meia-gota (encoste a bureta no erlenmeyer e espere a gota chegar na solução);
• Quando a solução do Erlenmeyer começar a ficar rosa claro, é o ponto de viragem.
• Aguarde  + ou - 5min com o erlenmeyer em repouso. Se sumir a cor, teve o ponto de viragem.

Ponto de equivalência ou ponto de viragem: é nesse momento em que a quantidade adicionada de titulante, em mol, é igual à determinada pela proporção estequiométrica para a reação com o titulado. É possível verificar esse ponto quando ocorre a mudança de cor da solução. Por exemplo, se for usado o indicador fenolftaleína, o seu ponto de viragem ocorre quando há a mudança do incolor para o rosa, ou vice-versa.

Resultados dos experimentos:

1° 0,1ml de NaOH (sem As – branco – pula o item 5)

2° 21,5ml de NaOH (com 300,0 mg As – rosa claro)

3° 24ml de NaOH (com 310,0 mg As – rosa claro)

Volume

Vf = V1+ V2/2
Vf = 21,5+24/2 = 22,75ml

O volume do experimento branco não conta nessa fase.

Vreal = Vf-Vb
Vreal = 22,75– 0,1 = 22,65ml

0,1N = 0,1M
M= X.N
X= nº H+ ionizáveis

Massa

Mf = M1+M2/2 = Xmg
300 + 310/2 = 305mg

1ml N NaOH ___________________ 138,12mg As
22,65ml x 0,1N x 0,98_____________ Xmg
X= 306,58mg (correção da concentração)

Grau de pureza:

m/M x 100%

306,58/305 x 100 = 100,52%

A Maldição da Profissão Farmacêutica

Conta a lenda que quando Deus liberou para os homens o conhecimento sobre medicina e medicamentos, determinou que aquele "SABER" ficaria restrito a um grupo muito pequeno e selecionado.
Entretanto, nesse pequeno grupo, onde todos se consideravam "semi-deuses", já havia aquele que trairia as determinações divinas... Foi aí que o pior aconteceu!

Deus, bravo com a traição resolveu fazer valer alguns mandamentos:

1º Não terás vida pessoal, familiar ou sentimental.
2º Não verás teu filho crescer.
3º Não terás feriado, fins de semana ou qualquer outro tipo de folga.
4º Terás gastrite, se tiveres sorte. Se for como os demais terás úlcera.
5º A pressa será teu único amigo e as suas refeições principais serão os lanches, as pizzas e o china in box.
6º Teus cabelos ficarão brancos antes do tempo, isso se te sobrarem cabelos.
7º Tua sanidade mental será posta em cheque antes que completes 5 anos de trabalho;
8º Dormir será considerado período de folga, logo, não dormirás.
9º Trabalho será teu assunto preferido, talvez o único.
10º As pessoas serão divididas em 2 tipos: as que entendem de remédio e as que não entendem. E verás graça nisso.
11º A máquina de café será a tua melhor colega de trabalho, porém, a cafeína não te farás mais efeito.
12º Happy Hours serão excelentes oportunidades de ter algum tipo de contato com outras pessoas loucas como você.
13º Terás sonhos, com remédios, e não raro, resolveras problemas de trabalho neste período de sono.
14º Exibirás olheiras como troféu de guerra.
15º E, o pior... Inexplicavelmente gostarás de tudo isso!

Açúcar invertido

A sacarose, conhecida como o açúcar comum, é encontrada em diversas plantas, principalmente na beterraba e na cana-de-açúcar.

A glicose e a frutose são carboidratos ou glicídios, classificados como oses, pois não sofrem hidrólise. Possuem a mesma fórmula molecular (C6H12O6), sendo diferenciadas apenas pelo fato de que a glicose possui um grupo aldeído e a frutose um grupo cetona em sua estrutura, quando suas cadeias estão abertas.

Já a sacarose é um osídio, pois pode sofrer hidrólise. Ela é um dissacarídeo, pois, ao reagir com a água, forma duas moléculas de oses, que são exatamente a glicose e a frutose. Visto que essa é a reação inversa de sua formação, o resultado da mistura de glicose e frutose é denominado açúcar invertido. 

O termo invertido não tem nada a ver com as propriedades nutricionais ou referentes ao paladar, e sim com as físico-químicas. Decorre de uma característica física da sacarose, que se altera durante o processo de hidrólise: originalmente, um raio de luz polarizada que incide sobre a sacarose é desviado para a direita, ou seja, a sacarose é uma molécula dextrógira (D, +). Após o processamento de inversão, a glicose (D, +) e a frutose (L, -) resultantes têm a propriedade conjunta de desviarem a luz para a esquerda; ou seja, o açúcar invertido é levogiro.

A utilidade da luz polarizada é comprovar e classificar (dextrogiro ou levogiro) a existência de isomeria óptica das moléculas orgânicas que contém um carbono quiral (assimétrico). Tanto a frutose como a glicose possuem carbono quiral, após se dissociarem. Se a luz polarizada sofrer desvio é porque tem carbono assimétrico.

Utilização do açúcar invertido 

O açúcar invertido é utilizado na Indústria Farmacêutica na fabricação do Xarope simples.
Quando o calor é utilizado na preparação do xarope, alguma inversão da sacarose sempre ocorre. A velocidade de inversão é bastante aumentada pela presença de ácidos, pois o íon de hidrogênio age como catalisador da reação.

Se a inversão ocorrer, o sabor é alterado, visto que o açúcar invertido é mais doce que a sacarose, e o xarope escurece pelo efeito do calor sobre uma porção de levulose, ficando amarronzada. Os xaropes que sofreram decomposição são mais suscetíveis à fermentação e ao crescimento microbiano, já que a frutose e a glicose é mais solúvel, aumentando a água livre da solução.

Também é usado em Indústrias Alimentícia, pois a sacarose tem um sabor muito mais adocicado que o açúcar comum. Assim, eles hidrolisam a sacarose e gastam menos açúcar. Além disso, em chocolates com recheio líquido ou pastoso, o recheio ainda sólido é misturado com sacarose, água e invertase e depois se coloca a cobertura, com ele ainda sólido. Até chegar ao consumidor, a sacarose já reagiu e, como a frutose e a glicose são mais solúveis na água do que a sacarose, o recheio passa a ser líquido.

A aplicação em balas previne a cristalização do açúcar (fator desagradável que dá ao produto a consistência arenosa e seca). A função do açúcar invertido em biscoitos é proporcionar ao produto maciez e coloração caramelada.

Atenção! 

Não é aconselhável o consumo de açúcar invertido por Diabéticos, pois contém glicose e o diabético deve evitar normalmente alimentos que aumentem o nível de glicose no sangue.Verifique sempre na composição dos alimentos se existe o componente açúcar invertido.

Além disso, sempre ficam vestígios da sacarose nessa mistura, isto é, ainda tem açúcar comum.

Fonte:

• Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Howard C. Ansel , Nicholas G. Popovich , Loyd V. Allen JR. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
• http://www.revista.vestibular.uerj.br/questao/questao-discursiva.php?seq_questao=973
• http://super.abril.com.br/alimentacao/acucar-invertido-440925.shtml
• http://pt.wikipedia.org/wiki/A%C3%A7%C3%BAcar_invertido
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Polariza%C3%A7%C3%A3o
• http://www.brasilescola.com/quimica/acucar-invertido.htm
• http://www.mundoeducacao.com.br/quimica/sacarose-ou-acucar-comum.htm
• http://www.brasilescola.com/saude-na-escola/conteudo/acucar-na-alimentacao-diabetes-obesidade.htm