Distúrbios do Metabolismo do Cobre (CID E83.0)
A doença de Wilson (DW), também denominada degeneração hepatolenticular, é uma doença genética, com manifestações clínicas consequentes a um defeito no metabolismo do cobre.
Descrita pela primeira vez em 1912 pelo neurologista inglês Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson, caracteriza-se por ter uma herança autossômica recessiva. O gene envolvido é o ATP7B, situado no braço longo do cromossomo 13 e está contido em uma área do DNA de aproximadamente 80 kb, contém 22 éxons transcritos em um RNA mensageiro de aproximadamente 7,8 Kb que tem alta expressão no fígado. Existem diversos tipos de mutações neste gene que podem causar a DW.
O gene ATP7B fornece instruções para a produção de uma proteína chamada ATPase 2 transportadora de cobre. Esta proteína é parte da família ATPase do tipo P, um grupo de proteínas que transportam metais para dentro e fora das células usando energia armazenada na molécula adenosina trifosfato (ATP). ATPase 2 transportadora de cobre é encontrada principalmente no fígado, com menores quantidades nos rins e no cérebro. Ele desempenha um papel no transporte de cobre do fígado para outras partes do corpo. O cobre é uma parte importante de certas enzimas que mantêm as funções celulares normais. O transporte de cobre ATPase 2 também é importante para a remoção do excesso de cobre do corpo.
A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diárias necessárias. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencial para a manutenção da homeostase deste metal. Aparentemente o produto do gene ATP7B está presente no sistema de Golgi e é fundamental para o transporte de cobre através das membranas das organelas intracelulares. Ausência ou função diminuída do ATP7B reduz a excreção hepática de cobre e causa acúmulo do metal na DW, causando cirrose hepática e alterações degenerativas dos gânglios da base.
A ceruloplasmina é uma glicoproteína de fase aguda sintetizada no fígado e contém 6 átomos de cobre por molécula. Cerca de 95% do cobre plasmático está ligado à ceruloplasmina, que é a principal proteína carregadora desse metal. Função: ferroxidase (ferroso → férrico). O defeito no transporte intracelular acarreta diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante desta glicoproteína nos pacientes com DW está reduzido. Quando a capacidade de acúmulo de cobre no fígado é excedida ou quando há dano hepatocelular, ocorre liberação de cobre na circulação, elevando-se o nível de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina. Este cobre circulante deposita-se em tecidos extra-hepáticos. Um dos principais locais de deposição é o cérebro, causando dano neuronal e sendo responsável pelas manifestações neurológicas e psiquiátricas da DW.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas devem-se, principalmente, ao acometimento hepático e do sistema nervoso central, sendo extremamente variáveis. Sem tratamento, a doença evolui para insuficiência hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte. Os sintomas geralmente começam entre os 12 e os 23 anos de idade.
O anel de Kayser-Fleisher (K-F) é uma manifestação oftalmológica mais comum da DW em que o cobre é depositado na circunferência da íris do olho humano. Os anéis pigmentados na córnea foram descritos primeiramente por Kayser, em 1902, em paciente com o suposto diagnóstico de esclerose múltipla. Os anéis de K-F são alterações pigmentadas localizadas na membrana de Descemet, principalmente na região perilímbica na córnea. De coloração marrom-dourada, marrom-esverdeada, amarelo-esverdeada, amarelo-dourada ou bronze. Dividem-se os anéis de K-F em quatro estágios conforme o grau de acometimento corneano: 0 - sem anel corneano identificável;
1 - anel no pólo superior apenas;
2 - anéis nos pólos superiores e inferiores;
3 - anel por toda a circunferência da córnea.
Diagnóstico
Os sintomas hepáticos podem já estar presentes na primeira década de vida, enquanto as manifestações neurológicas têm início geralmente após os 10 anos de idade. Do ponto de vista bioquímico, a doença caracteriza-se por acúmulo de cobre no fígado, nível plasmático de cobre baixo, inferior a 70 ng/dL, e níveis plasmáticos de ceruloplasmina também diminuídos, menores que 20 mg/dL. Convém ressaltar que essa proteína é normal em 5% dos portadores da doença de Wilson.
Têm sido descritos vários métodos para a determinação da atividade cobre-oxidase do soro: determinações espectrofotométrica, enzímica, imunoquímica, pela oxidação da p-fenilenodiamina e determinação gasométrica, pela oxidação da benzidina e leitura espectrofotométrica.
Tratamento
A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos. O tratamento medicamentoso e transplante hepático são as opções terapêuticas. Com a terapia adequada o desenvolvimento da doença pode ser interrompido e muitas vezes os sintomas podem ser revertidos.
Medicamentoso: Normalmente o tratamento é iniciado com os quelantes, associados ou não aos sais de zinco, para a remoção do excesso de cobre depositado. Os quelantes agem removendo e destoxificando o cobre intra e extracelular. Os sais de zinco diminuem a absorção intestinal de cobre. Alguns autores recomendam que, após a remoção deste excesso pelos quelantes, os sais de zinco poderiam ser utilizados em monoterapia para prevenir o reacúmulo do metal. Contudo, esta conduta não é uniforme, pois há relatos na literatura de casos de piora neurológica e de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento causadas pela interrupção dos quelantes.
- D-penicilamina: (distribuída no Brasil pela Merck Sharp & Dohme, com o nome de CUPRIMINER). Fármaco de Primeira linha. Dr. John Walshe foi o primeiro que descreveu o uso de penicilamina na doença de Wilson, em 1956. Ele tinha descoberto o composto na urina de pacientes (incluindo dele próprio) que tinham tomado penicilina, e experimentalmente confirmou que aumento da excreção urinária de cobre por quelação. É a forma mais importante de quelação do cobre, com aumento da excreção urinária. Dose: 20mg/kg/d. Duas a quatro doses diárias são administradas, com dose total variando de 1-2 g/dia. Plaquetopenia e leucopenia são complicações importantes, ocorrendo também anemia aplástica e agranulocitose. Toxidade renal (proteinúria e hematúria) é reversível. Em algumas situações, mesmo após a suspensão da droga, ocorre progressão para síndrome nefrótica e glomerulonefrite membranosa. Em caso de piora dos sintomas neurológicos, o tratamento consiste na redução da dose da medicação. Pode ser necessária a troca da medicação por outro agente quelante ou sais de zinco, todavia as manifestações neurológicas nem sempre regridem. A medicação é segura durante a gravidez. O uso de penicilamina e o diagnóstico precoce, modificaram radicalmente o prognóstico da moléstia. Seu uso continuado possibilita regressão e acentuada melhora das alterações hepáticas, neurológicas e psiquiátricas.
- Trientine (trietilenotetramina): do mesmo laboratório, nome comercial= SYPRINER, ainda não disponível no Brasil. Fármaco de Segunda linha. É uma alternativa bem razoável para os pacientes com reações colaterais importantes à D-penicilamina. Também aumenta a excreção urinária, porém é menos potente. É efetivo por via oral, com dose máxima de 2 g por dia para adultos e 1,5 g para crianças, divididas em duas a quatro tomadas, em jejum. Infelizmente, pacientes que apresentam reações adversas à D-penicilamina, como formas graves de lúpus e lesões renais, podem também ser suscetíveis ao trientine.
- Tetratiomolibdato: ainda não foi incorporado à prática clínica.
- Acetato ou Sulfato de Zinco: Fármaco de Terceira linha. Age bloqueando a absorção de cobre pelo trato intestinal. Sua maior vantagem é a ausência de efeitos colaterais. O zinco induz a síntese de metalotioneína (proteína carreadora de metais que oferece sítios de ligação para o cobre livre). Acredita-se que a diminuição da absorção do cobre deva-se à indução da metalotioneína intestinal, que se ligaria ao cobre absorvido na mucosa intestinal. Em conseqüência à descamação da mucosa intestinal, o cobre seria eliminado nas fezes. Poderia também ocorrer indução de uma metalotioneína hepática, que transformaria o cobre tissular em não-tóxico. Os sais de zinco devem ser reservados para tratamento de manutenção, após o paciente ter sido eficazmente tratado com quelantes de cobre. Há quem o considere indicado no tratamento inicial de pacientes assintomáticos e de mulheres grávidas. A dose de sulfato de zinco é de cerca de 200 mg, três vezes ao dia (75-300 mg/dia do zinco elemento), 30-60 minutos antes das refeições. A administração com o estômago vazio justifica-se porque muitas substâncias presentes na dieta previnem a eficácia da medicação. O efeito colateral mais comumente observado com o uso do sal sulfato é a irritação gástrica, que pode ser contornada com sua substituição pelo sal acetato, que é melhor tolerado e deve ser empregado também em três doses diárias de 170 mg cada.
Transplante: deve ser reservado para pacientes com doença hepática terminal ou fulminante.
Aproximadamente 1 em 30.000 indivíduos é homozigoto para a doença; os heterozigotos não a desenvolvem, não necessitando, portanto, ser tratados.
Questões de concurso
(MB 2013). 41: O uso indiscriminado de medicamentos é uma das causas de insuficiência hepática aguda. Qual das opções abaixo apresenta dados compatíveis com a doença de Wilson?
(A) Alta atividade de fosfatase ácida e ceruloplasmina aumentada.
(A) Alta atividade de fosfatase ácida e ceruloplasmina aumentada.
(B) Ausência de anemia hemolítica e alta atividade de fosfatase alcalina.
(C) Ceruloplasmina sérica diminuída e níveis urinários de cobre aumentados.
(D) Insuficiência renal e cobre plasmático marcadamente diminuído.
(E) Ferro plasmático diminuído e alta atividade de fosfatase
alcalina.
alcalina.
(MB 2016). 34: Segundo Henry (2012), no metabolismo normal o cobre é incorporado pelo fígado à ceruloplasmina que, em seguida, é secretada no plasma. Em qual das patologias abaixo o metabolismo do cobre está desregulado?
(A) Doença de Dubin-Johnson.
(A) Doença de Dubin-Johnson.
(B) Doença de Wilson.
(C) Doença de Crohn.
(D) Doença de Gilbert.
(E) Doença de Paget.
a) HBsAg.
b) Perfil lipídico.
c) Proteinograma sérico.
d) Dosagem sérica de cobre.
e) Dosagem sérica de insulina.
Fonte
- http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-doenca-de-wilson-livro-2013.pdf
- http://www.scielo.br/pdf/anp/v63n1/23622.pdf
- http://www.scielo.br/pdf/anp/v22n4/03.pdf
- https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ATP7B
- https://www.laboratoriobehring.com.br/pdfs/?id=303
- https://periodicos.ufsm.br/revistasaude/article/viewFile/6396/3874
- http://www.hepcentro.com.br/wilson.htm
- http://www.saudedireta.com.br/docsupload/1332008798Doenca%20Wilson.pdf
